Neue Option zur Behandlung des Glioblastoma multiforme: Regorafenib

Das Glioblastom ist bei Erwachsenen der häufigste bösartige Hirntumor. GBM, GBM-IV, Glioblastoma multiforme oder Hirntumor 4. Grades sind weitere Bezeichnungen. Bei neu diagnostiziertem Glioblastom besteht die Standardbehandlungaus einer möglichst vollständigen Entfernung des Krebsgewebes durch eine Hirntumoroperation und anschließender Anwendung von Temozolomid als Chemotherapie im Rahmen einer adjuvanten Radiochemotherapie. Trotz dieses Vorgehens ist das Glioblastom mit einem medianen (mittleren) Gesamtüberleben von weniger als 24 Monaten verbunden. Ein Rezidiv (Krebsrückfall) ist unvermeidlich.

Welche Behandlungen nach einem GBM-Rückfall eingesetzt werden sollten, ist unklar, und ihre Wirksamkeit ist gering. In dieser Situation wurde als synthetischer DNA- alkylierender Wirkstoff aus der Nitrosoharnstoffklasse Lomustinbei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom in klinischen Studien der Phasen 2 und 3häufig eingesetzt.

Das Glioblastom gehört zu den Tumoren mit besonders ausgeprägter Angiogenese(Neubildung von Blutgefäßen). Bevacizumab, ein Antikörper, der die Gefäßneubildung über den VEGF- Rezeptor unterdrückt, ist bei fortschreitendem oder rezidivierendem Glioblastom von der FDA zugelassen. Bevacizumab allein oder zusammen mit Chemotherapie verlängerte jedoch weder in der Erst- noch in der Zweitlinienbehandlung des Glioblastoms das Gesamtüberleben.

Bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden Lomustin + Bevacizumab und Lomustin alleinin der Studie 26101 der Phase 3 verglichen. Die Ergänzung von Lomustin um Bevacizumab verbesserte zwar das progressionsfreie Überleben, brachte aber keinen signifikanten Beitrag zum Gesamtüberleben.

Wie oben erwähnt ist das Glioblastom eine Krebsart mit starker Gefäßneubildung. Gegen das antiangiogene Medikament Bevacizumab entwickelt dieser Krebs jedoch rasch eine Resistenz . Deshalb wurden andere gegen die Gefäßneubildung wirksame Substanzen untersucht. Eines dieser Medikamente war Regorafenib .

Hinweis: Regorafenib wirkt auf die Tumorangiogenese (VEGFR1-3 und TIE2), Onkogenese (TIT-, RET-, RAF1- und BRAF-Gene), die Tumormikroumgebung (Rezeptor des plättchenabgeleiteten Wachstumsfaktors [PDGFR]) und das Fibroblastenwachstum. Es ist ein als Tablette oral eingenommenes Krebsmedikament aus der Klasse der Tyrosinkinasehemmer. Regorafenib (Stivarga) wurde von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) und der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) als Monotherapie (Einzelbehandlung) bei metastasiertem kolorektalem Krebs, gastrointestinalen Stromatumoren und hepatozellulärem Karzinom (Leberkrebs) zugelassen.

In präklinischen Untersuchungen zeigte Regorafenib eine Antitumoraktivität gegen Glioblastome. Außerdem wirkte es zusammen mit Lapatinib gegen menschliche Glioblastomzellen. Auch eine Phase-1-Studie legte einen klinischen Nutzen von Regorafenib zusammen mit Cetuximab bei fortgeschrittenem Krebs nahe, darunter bei einem Glioblastompatienten. Aufgrund dieser Eigenschaften und präklinischen Ergebnisse wurde die hier behandelte randomisierte, vergleichende, multizentrische REGOMA-Studie der Phase 2 zur Untersuchung von Wirksamkeit und Sicherheit bei rezidivierendem Glioblastom konzipiert. Die Analyse des primären Endpunkts erfolgte nach Meldung von 78 Todesfällen am 7. Juli 2017 und wurde am 8. September 2017 auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) vorgestellt. Am 3. Dezember 2018 wurden in Lancet Oncology die endgültigen Studienergebnisse veröffentlicht.

Aufbau der klinischen REGOMA-Studie der Phase 2

• An dieser randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-2-Studie beteiligten sich 10 Zentren aus Italien.
• Patienten mit einem Krebsrückfall nach Glioblastomoperation und adjuvanter Radiochemotherapie wurden im Verhältnis 1:1 zufällig zwei gleich großen Gruppen zugeteilt. Eine erhielt täglich 160 mg Regorafenib in jedem 4-wöchigen Zyklus über 3 Wochen, die andere Lomustin in einer Dosis von 110 mg/m2 alle 6 Wochen. Die Behandlungen liefen bis zur Progression (Fortschreiten), zum Tod oder zu unzumutbaren Nebenwirkungen.
• Als primärer Studienendpunkt wurde das Gesamtüberleben festgelegt.

Ergebnisse der Studie

• Zwischen November 2015 und Februar 2017 wurden 124 Patienten gescreent. 119 waren für die Randomisierung geeignet (59 wurden Regorafenib, 60 Lomustin zugeteilt).
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 15.4 Monate.
• Zum Analysezeitpunkt waren von 119 Patienten 99 (% 83) verstorben (% 71 der Regorafenibgruppe und % 95 der Lomustingruppe).
• Das Gesamtüberleben betrug unter Regorafenib 7.4 Monate und unter Lomusitn 5.6 Monate.
• Regorafenib verringerte gegenüber Lomustin das Sterberisiko um % 50.
• Nach 12 Monaten lebten % 38.9 unter Regorafenib gegenüber % 15 unter Lomustin.
• Schwere (Grad 3-4) Nebenwirkungentraten bei den mit Regorafenib behandelten 59 Patienten bei 33 (% 56) und unter den mit Lomustin behandelten 60 Patienten bei 24 (% 40) auf.
• Die häufigsten schweren (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen unter Regorafenib waren Hand-Fuß-Hautreaktionen, erhöhte Lipase und erhöhte Bilirubinwerte im Blut. Unter Lomustin waren die häufigsten schweren Nebenwirkungen verringerte Thrombozyten-, Lymphozyten- und Neutrophilen- zahlen. Es wurde kein mit den Studienmedikamenten zusammenhängender Todesfall beobachtet.

Fazit

In REGOMA zeigte Regorafenib, ein als orale Tablette eingenommenes Krebsmedikament, einen Gesamtüberlebensvorteil bei rezidiviertem Glioblastoma multiforme. Es könnte eine neue mögliche Behandlung für GBM-Patienten sein und sollte auch in einer ausreichend aussagekräftigen Phase-III-Studie untersucht werden.