O nouă opțiune pentru tratamentul glioblastomului multiform: regorafenib

Glioblastomul este cea mai frecventă la adulți dintre tumorile cerebrale maligne. GBM, GBM-IV, glioblastom multiform sau tumoră cerebrală de gradul 4 sunt alte denumiri ale sale. Pentru glioblastomul nou diagnosticat, tratamentul standardconstă într-o operație pentru tumora cerebrală care îndepărtează cât mai mult țesut canceros, urmată de chimioterapia numită temozolomidă și de adjuvantă chimioradioterapie. În ciuda acestei abordări, glioblastomul este asociat cu o supraviețuire globală mediană sub 24 de luni, iar recidiva (reapariția cancerului) este inevitabilă.

Nu este clar ce tratamente trebuie aplicate după recidiva GBM, iar eficacitatea tratamentelor utilizate în această situație este redusă. Pentru această situație, un agent sintetic de alchilare a ADN-ului din clasa nitrozoureelor, numit lomustină, a fost utilizat pe scară largă la pacienții cu glioblastom recidivat în studii clinice de fază 2 și 3.

Glioblastomul este una dintre tumorile în care angiogeneza(formarea de noi vase) este cea mai intensă, iar bevacizumab, un anticorp care suprimă formarea de noi vase prin intermediul VEGF, receptorului este aprobat pentru glioblastom progresiv sau recidivat de către FDA . Totuși, bevacizumab, singur sau împreună cu chimioterapia, nu a prelungit supraviețuirea globală ca tratament de primă sau a doua linie pentru glioblastom.

În tratamentul pacienților cu glioblastom recidivat, lomustina + bevacizumab comparativ cu lomustina singurăau fost evaluate în studiul de fază 3 numit 26101. Deși adăugarea bevacizumabului la lomustină a îmbunătățit supraviețuirea fără progresie (avansare), nu a adus un beneficiu semnificativ asupra supraviețuirii globale.

Am menționat mai sus că glioblastomul este un tip de cancer cu formare intensă de noi vase; totuși, în acest cancer, față de medicamentul antiangiogenic bevacizumab se dezvoltă rapid rezistență . De aceea, erau cercetați alți agenți eficienți împotriva formării de noi vase. Unul dintre aceste medicamente era regorafenib .

Notă: Regorafenib este implicat în angiogeneza tumorală (VEGFR1-3 și TIE2), oncogeneză (genele TIT, RET, RAF1 și BRAF), micromediul tumoral (receptorul factorului de creștere derivat din trombocite [PDGFR]) și creșterea fibroblastelor; este un medicament anticanceros din clasa inhibitorilor de tirozin-kinază, administrat oral (sub formă de comprimate). Regorafenib (Stivarga) a fost aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) pentru cancere metastatice colorectale, tumori stromale gastrointestinale și carcinom hepatocelular (cancer hepatic), ca monoterapie (tratament cu un singur medicament).

În studii preclinice fusese demonstrată activitatea antitumorală a regorafenibului în tratamentul glioblastomului. În plus, regorafenib împreună cu lapatinib a arătat activitate împotriva celulelor umane de glioblastom. Într-un studiu de fază 1, regorafenib în combinație cu cetuximab a sugerat și un posibil beneficiu clinic la pacienți cu cancer avansat, inclusiv un pacient cu glioblastom. Pe baza acestor proprietăți și rezultate preclinice, studiul REGOMA de fază 2, randomizat, comparativ și multicentric, care face obiectul articolului nostru, a fost conceput pentru a cerceta eficacitatea și siguranța regorafenibului în tratamentul pacienților cu glioblastom recidivat. Analiza criteriului principal de evaluare a fost efectuată la 7 iulie 2017, când fuseseră raportate 78 de decese, și a fost prezentată la 8 septembrie 2017 la congresul Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO). La 3 decembrie 2018, în revista Lancet Oncology au fost prezentate rezultatele finale ale studiului.

Proiectarea studiului clinic REGOMA de fază-2

• La acest studiu de fază-2, randomizat, multicentric și deschis, au participat 10 centre din Italia.
• După operația pentru glioblastom și adjuvantă chimioradioterapia, pacienții al căror cancer recidivase au fost împărțiți aleatoriu, în raport de 1:1, în două grupuri egale; un grup a primit regorafenib 160 mg zilnic timp de 3 săptămâni în fiecare ciclu de 4 săptămâni, iar celălalt grup a primit lomustină în doză de 110 mg/m2 la fiecare 6 săptămâni. Tratamentele au continuat până la progresia (avansarea) bolii, deces sau apariția unor reacții adverse inacceptabile.
• Criteriul principal de evaluare al studiului a fost considerat durata supraviețuirii globale.

Rezultatele studiului

• Între noiembrie 2015 și februarie 2017 au fost evaluați 124 de pacienți, iar 119 au fost considerați eligibili pentru randomizare (59 au fost repartizați la regorafenib și 60 la lomustină).
• Durata mediană de urmărire a fost de 15.4 luni.
• La data analizei, 99 dintre cei 119 pacienți (83%) decedaseră (71% în grupul regorafenib și 95% în grupul lomustină).
• Supraviețuirea globală a fost de 7.4 luni în grupul regorafenib, iar în grupul lomustină, de 5.6 luni.
• S-a constatat că utilizarea regorafenibului a redus riscul de deces cu 50% comparativ cu lomustina.
• La luna 12 erau în viață 38.9% dintre pacienții care primeau regorafenib, față de 15% dintre cei care primeau lomustină.
• Grave (de gradul 3-4), reacțiile adverse, au apărut la 33 dintre cei 59 de pacienți (56%) tratați cu regorafenib și la 24 dintre cei 60 de pacienți (40%) care primeau lomustină.
• Cele mai frecvente reacții adverse grave (de gradul 3 sau 4) legate de regorafenib au fost reacția cutanată mână-picior, creșterea lipazei și creșterea bilirubinei în sânge. În grupul lomustină, cele mai frecvente reacții adverse grave au fost scăderea numărului de trombocite, limfocite și neutrofile . Nu s-a observat niciun deces legat de medicamentele de tratament.

Concluzie

În studiul REGOMA, regorafenib, un medicament anticanceros administrat oral sub formă de comprimate, a demonstrat un avantaj privind supraviețuirea globală în glioblastomul multiform recidivat. Acest medicament poate fi o nouă terapie potențială pentru pacienții cu GBM și trebuie cercetat și într-un studiu de fază III cu putere suficientă.