گزینه جدید درمان گلیوبلاستوما مولتی‌فرم: رگورافنیب

گلیوبلاستوما، شایع‌ترین، تومور بدخیم مغز،در بزرگسالان است. GBM،، GBM-IV، گلیوبلاستوما مولتی‌فرم، یا تومور مغزی درجه 4 نیز نامیده می‌شود. در تشخیص جدید، درمان استاندارد،شامل بیشترین برداشت بافت سرطانی با، جراحی تومور مغزی، و سپس، تموزولوماید، شیمی‌درمانی با این دارو همراه، ادجوانت، شیمی‌پرتودرمانی،است. با وجود این رویکرد، گلیوبلاستوما با میانه (مقدار میانی) طول عمر کلی کمتر از 24 ماه همراه است و، عود سرطان، اجتناب‌ناپذیر است.

درمان پس از عود GBM روشن نیست و اثربخشی ضعیف است. برای این وضعیت ماده مصنوعی نیتروزواوره‌ای آلکیله‌کننده، DNA، یعنی، لوموستین،در گلیوبلاستومای عودکرده در، کارآزمایی فاز 2 و 3،بسیار استفاده شده است.

گلیوبلاستوما از تومورهای با شدیدترین، رگ‌زایی،(ساخت رگ جدید) از تومورهای با بیشترین میزان آن است و از طریق VEGF، گیرنده، بواسیزومب، آنتی‌بادی مهارکننده تشکیل رگ جدید از طریق این گیرنده، برای گلیوبلاستومای پیش‌رونده یا عودکرده، FDA، تأییدشده است. اما تنها یا با شیمی‌درمانی در خط اول یا دوم، بقای کلی را طولانی نکرده است.

در درمان عود گلیوبلاستوما، لوموستین + بواسیزومب، با، لوموستین تنها،در مطالعه 26101 فاز 3 مقایسه شد؛ افزودن بواسیزومب بقای بدون پیشرفت را بهتر ولی بقای کلی را معنادار بهتر نکرد.

گفتیم رگ‌زایی این سرطان زیاد است، ولی در آن به داروی، ضدرگ‌زایی، بواسیزومب سریع، مقاومت، ایجاد می‌شود؛ پس داروهای مؤثر دیگر علیه رگ‌زایی بررسی شدند، از جمله، رگورافنیب، بود.

نکته: رگورافنیب در رگ‌زایی تومور (VEGFR1-3 و TIE2)، سرطان‌زایی (ژن‌های TIT، RET، RAF1 و BRAF)، ریزمحیط تومور، با گیرنده عامل رشد پلاکتی [PDGFR] و رشد فیبروبلاست نقش دارد؛ داروی سرطان خوراکی از مهارکننده تیروزین‌کیناز است. رگورافنیب (Stivarga) توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و آژانس پزشکی اروپا (EMA) برای، متاستاتیک، سرطان کولورکتال، تومور استرومایی گوارشی و کارسینوم هپاتوسلولار (سرطان کبد) به صورت تک‌درمانی تأیید شده است.

پیش‌بالینی فعالیت ضدتوموری رگورافنیب در گلیوبلاستوما را نشان داده بود؛ ترکیب با لاپاتینیب نیز علیه سلول انسانی مؤثر بود. فاز 1 با ستوکسیمب در سرطان پیشرفته، شامل بیمار گلیوبلاستوما، سود احتمالی بالینی داشت. بر اساس این ویژگی‌ها و نتایج، REGOMA تصادفی مقایسه‌ای چندمرکزی فاز 2 برای سنجش ایمنی و اثربخشی در عود طراحی شد. تحلیل نقطه اصلی با گزارش 78 مرگ در 7 ژوئیه 2017 انجام و در 8 سپتامبر 2017 در انجمن اروپایی انکولوژی پزشکی (،ESMO،) ارائه شد. در 3 دسامبر 2018، Lancet Oncology، نتایج نهایی را منتشر کرد.

طراحی کارآزمایی REGOMA فاز-2

• در فاز-2 تصادفی چندمرکزی برچسب‌باز، 10 مرکز ایتالیا شرکت کردند.
• پس از جراحی گلیوبلاستوما و، ادجوانت، شیمی‌پرتودرمانی، بیماران عودکرده با نسبت 1:1 مساوی تصادفی تقسیم شدند؛ روزانه 160 mg رگورافنیب در هر چرخه 4 هفته‌ای به مدت 3 هفته یا لوموستین 110 mg/m2 هر 6 هفته. تا پیشرفت، مرگ یا عارضه غیرقابل قبول ادامه یافت.
• نقطه اصلی، بقای کلی بود.

نتایج مطالعه

• بین نوامبر 2015 و فوریه 2017، تعداد 124 بیمار غربال و 119 نفر مناسب تصادفی‌سازی بودند؛ 59 رگورافنیب و 60 لوموستین.
• میانه پیگیری 15.4 ماه بود.
• هنگام تحلیل از 119 بیمار، 99 نفر (% 83) فوت کرده بودند؛ % 71 رگورافنیب و % 95 لوموستین.
• بقای کلی رگورافنیب 7.4 و لوموستین 5.6 ماه بود.
• رگورافنیب نسبت به لوموستین خطر مرگ را % 50 کم کرد.
• در ماه 12، % 38.9 رگورافنیب و % 15 لوموستین زنده بودند.
• جدی (درجه 3-4)، عوارض جانبی،در 59 بیمار رگورافنیب، در 33 نفر (% 56) و در 60 بیمار لوموستین، در 24 نفر (% 40) رخ داد.
• شایع‌ترین عارضه جدی رگورافنیب درجه 3 یا 4، واکنش پوستی دست‌وپا، افزایش لیپاز و بیلی‌روبین بود. در لوموستین کاهش پلاکت، لنفوسیت و نوتروفیل، شایع بود. مرگ مرتبط با دارو دیده نشد.

نتیجه

در REGOMA رگورافنیب خوراکی مزیت بقای کلی عود گلیوبلاستوما مولتی‌فرم را نشان داد. ممکن است درمان بالقوه جدید GBM باشد و باید با فاز III دارای قدرت کافی بررسی شود.