მულტიფორმული გლიობლასტომის მკურნალობის ახალი არჩევანი: რეგორაფენიბი

გლიობლასტომა ზრდასრულებში ყველაზე გავრცელებული თავის ტვინის ავთვისებიანი სიმსივნეარის. GBM, GBM-IV, მულტიფორმული გლიობლასტომა ან მე-4 ხარისხის თავის ტვინის სიმსივნეც ეწოდება. ახლად დიაგნოსტირებული გლიობლასტომის სტანდარტული მკურნალობაარის სიმსივნური ქსოვილის შეძლებისდაგვარად მომცილებელი თავის ტვინის სიმსივნის ოპერაცია და შემდგომ ტემოზოლომიდის სახელის მქონე ქიმიოთერაპიით ადიუვანტური ქიმიორადიოთერაპია. ამ მიდგომის მიუხედავად, გლიობლასტომა 24 თვეზე ნაკლებ მედიანურ საერთო სიცოცხლის ხანგრძლივობას უკავშირდება და რეციდივი (კიბოს განმეორება) გარდაუვალია.

GBM-ის განმეორების შემდეგ სამკურნალო არჩევანი გაურკვეველია და გამოყენებული მკურნალობების ეფექტიანობა სუსტია. ამ სიტუაციაში ნიტროზოშარდოვანას კლასის სინთეზური DNA-ს მაალკილირებელი ნივთიერება ლომუსტინიგანმეორებითი გლიობლასტომის პაციენტებში ფაზა 2 და 3 კლინიკურ კვლევებშიფართოდ გამოიყენებოდა.

გლიობლასტომა ანგიოგენეზის(ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნის) ყველაზე მაღალი ინტენსივობის სიმსივნეებს შორისაა; VEGF რეცეპტორის გზით ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნის დამთრგუნველი ანტისხეული ბევაციზუმაბი პროგრესირებადი ან განმეორებითი გლიობლასტომისთვის FDA -ს მიერ დამტკიცებულია. თუმცა მარტო ან ქიმიოთერაპიასთან ერთად ბევაციზუმაბმა გლიობლასტომის პირველი ან მეორე ხაზის მკურნალობაში საერთო გადარჩენა ვერ გაახანგრძლივა.

განმეორებითი გლიობლასტომის მკურნალობაში ლომუსტინი + ბევაციზუმაბის და მხოლოდ ლომუსტინისშემდარებელ 26101 ფაზა 3 კვლევაში ლომუსტინზე ბევაციზუმაბის დამატებამ პროგრესირების გარეშე გადარჩენა გააუმჯობესა, მაგრამ საერთო გადარჩენაში მნიშვნელოვანი წვლილი ვერ აჩვენა.

ზემოთ აღვნიშნეთ, რომ გლიობლასტომას ინტენსიური ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნა ახასიათებს, თუმცა ამ კიბოში ანტიანგიოგენური პრეპარატ ბევაციზუმაბისადმი სწრაფად რეზისტენტობა ვითარდება. ამიტომ სხვა ეფექტიან ანტისისხლძარღვოვან აგენტებს იკვლევდნენ. ერთ-ერთი მათგანი რეგორაფენიბი იყო.

შენიშვნა: რეგორაფენიბი სიმსივნის ანგიოგენეზში (VEGFR1-3 და TIE2), ონკოგენეზში (TIT, RET, RAF1 და BRAF გენები), სიმსივნის მიკროგარემოში (თრომბოციტული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი [PDGFR]) და ფიბრობლასტის ზრდაში მონაწილე ტიროზინკინაზების ინჰიბიტორის კლასის, პერორალურად (პირით ტაბლეტის სახით) მისაღები კიბოს პრეპარატია. რეგორაფენიბი (Stivarga) აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციამ (FDA) და ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ (EMA) მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს, გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნისა და ჰეპატოცელულური კარცინომის (ღვიძლის კიბოს) სამკურნალოდ მონოთერაპიის სახით დაამტკიცეს.

პრეკლინიკურ კვლევებში რეგორაფენიბის ანტისიმსივნური აქტივობა გლიობლასტომისთვის ნაჩვენები იყო. ლაპატინიბთან ერთადაც ადამიანის გლიობლასტომის უჯრედების წინააღმდეგ მოქმედებდა. რეგორაფენიბმა ასევე ფაზა 1 კვლევაში შორსწასული კიბოს მქონე პაციენტებში, მათ შორის ერთ გლიობლასტომის პაციენტში, ცეტუქსიმაბთან კომბინაციით შესაძლო კლინიკური სარგებელი აჩვენა. ამ თვისებებისა და პრეკლინიკური შედეგების საფუძველზე დაიგეგმა განხილული რანდომიზებული, შედარებითი მრავალცენტრული REGOMA ფაზა 2 კვლევა, განმეორებით გლიობლასტომაში ეფექტიანობისა და უსაფრთხოების შესასწავლად. პირველადი საბოლოო წერტილის ანალიზი ჩატარდა მაშინ, როცა 78 სიკვდილი იყო დაფიქსირებული, 7 ივლისს, 2017 წელს და 8 სექტემბერს, 2017 წელს ევროპის სამედიცინო ონკოლოგიის საზოგადოების (ESMO) კონგრესზე წარადგინეს. 3 დეკემბერს, 2018 წელს Lancet Oncology ჟურნალში საბოლოო შედეგები გამოქვეყნდა.

REGOMA ფაზა-2 კლინიკური კვლევის დიზაინი

• ამ რანდომიზებულ, მრავალცენტრულ, ღია ფაზა-2 კვლევაში იტალიის 10 ცენტრი მონაწილეობდა.
• გლიობლასტომის ოპერაციისა და ადიუვანტური ქიმიორადიოთერაპიის შემდეგ რეციდივის მქონე პაციენტები 1:1 თანაფარდობით შემთხვევითად ორ თანაბარ ჯგუფად განაწილდნენ; ერთს დღეში 160 mg რეგორაფენიბი მიეცა ყოველ 4-კვირიან ციკლში 3 კვირის განმავლობაში, მეორეს კი ლომუსტინი 110 mg/m2 დოზით ყოველ 6 კვირაში. მკურნალობა გრძელდებოდა პროგრესირებამდე, სიკვდილამდე ან მიუღებელ გვერდით მოვლენამდე.
• კვლევის მთავარ საბოლოო წერტილად საერთო გადარჩენის ხანგრძლივობა განისაზღვრა.

კვლევის შედეგები

• 2015 წლის ნოემბრიდან 2017 წლის თებერვლამდე 124 პაციენტი შემოწმდა და 119 რანდომიზაციისთვის შესაფერისი აღმოჩნდა (59 რეგორაფენიბს, 60 კი ლომუსტინს მიაკუთვნეს).
• დაკვირვების მედიანა 15.4 თვე იყო.
• ანალიზისას 119 პაციენტიდან 99 (% 83) გარდაცვლილი იყო (რეგორაფენიბის ჯგუფის % 71, ლომუსტინის ჯგუფის % 95).
• რეგორაფენიბის ჯგუფში საერთო გადარჩენა 7.4 თვე იყო, ლომუსტინის ჯგუფში კი 5.6 თვე.
• რეგორაფენიბმა ლომუსტინთან შედარებით სიკვდილის რისკი % 50-ით შეამცირა.
• 12. თვეზე რეგორაფენიბის მიმღებთა % 38.9 ცოცხალი იყო, ლომუსტინის მიმღებთა კი % 15.
• მძიმე (ხარისხი 3-4) გვერდითი მოვლენებირეგორაფენიბით ნამკურნალევი 59 პაციენტიდან 33-ში (% 56) და ლომუსტინის მიმღები 60-დან 24-ში (% 40) გამოვლინდა.
• რეგორაფენიბთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი მძიმე (3 ან 4 ხარისხის) გვერდითი მოვლენები იყო ხელ-ფეხის კანის რეაქცია, ლიპაზისა და სისხლის ბილირუბინის მატება. ლომუსტინის ჯგუფში ყველაზე ხშირი მძიმე მოვლენა იყო თრომბოციტების, ლიმფოციტებისა და ნეიტროფილების რაოდენობის შემცირება. საკვლევ პრეპარატებთან დაკავშირებული სიკვდილი არ დაფიქსირებულა.

დასკვნა

REGOMA კვლევაში პერორალურმა კიბოს პრეპარატმა რეგორაფენიბმა განმეორებითი მულტიფორმული გლიობლასტომის დროს საერთო გადარჩენის უპირატესობა აჩვენა. ის GBM-ის პაციენტებისთვის ახალი პოტენციური მკურნალობა შეიძლება იყოს და საკმარისი სტატისტიკური ძალის მქონე ფაზა III კვლევითაც უნდა შეისწავლონ.