كيف تتم عملية اكتشاف أدوية السرطان واعتمادها؟

تستغرق عمليات اكتشاف أدوية السرطان واعتمادها عقوداً . وفي هذا الطريق الصعب تقل قصص نجاح العلماء وشركات الأدوية كثيراً عن قصص الإخفاق. فكيف يُكتشف دواء سرطان جديد ويُعتمد؟ ولماذا تصعب عملية اكتشاف الدواء إلى هذا الحد؟

المؤسسة التي تتابعها جميع بلدان العالم بشأن اعتماد الأدوية الجديدة هي إدارة الغذاء والدواء الأمريكية(FDA). وتنظم منتجات استهلاكية متنوعة تشمل الأدوية والأجهزة الطبية واللقاحات ومنتجات الدم والعوامل الحيوية والمنتجات الحيوانية والبيطرية ومستحضرات التجميل والتبغ والمنتجات الباعثة للإشعاع والغذاء.

اعتمدت FDA في 2018 من أجل طب الأورام 47 دواء جديداً، وأصدرت في 2019 حتى الآن 20 موافقة جديدة.

رحلة تطوير الدواء

رغم اختلاف المسارات التنظيمية لأنواع المنتجات المختلفة، تتبع معظم أدوية الأورام مسار تطوير عاماً متشابهاً. وقد يستغرق المسار التقليدي نحو 15 سنة ، لكن صناعة الأدوية وFDA تبذلان جهوداً لتقليل هذه المدة.

عموماً، تطوير الدواء عملية طويلة لأنه يجب تحديد دواء جديد محتمل ثم تقييمه في الدراسات قبل السريرية و الدراسات السريرية. وقد ينشأ اكتشاف دواء جديد محتمل بطرق مختلفة. ويمكن للباحثين تحديد دواء جديد باختبار مركبات لا حصر لها مخبرياً لتقييم تأثيرات مفيدة مثل وقف نمو الخلايا السرطانية أو قتلها.

3 مسارات مختلفة لتطوير دواء السرطان:

• أحياناً يقود اكتشاف جديد في بيولوجيا السرطان إلى مسارات نمو السرطان تطوير مركب يستهدفها ضمن تصميم الدواء الذكيبهذا النهج.
• وأحياناً يُكتشف أن للأدوية المتاحة تأثيراً مفيداً ضد أنواع سرطان مختلفة.
• وأخيراً قد تغير التقنيات الجديدة و/أو تصاميم التركيبات كيفية وصول الأدوية إلى الخلايا السرطانية في الجسم، فيصبح دواء مضاد للسرطان لم يكن يؤثر فيه بما يكفي أكثر فعالية بصفته مركباً جديداً، مثل حلول تقنية النانو).

بعد الاختبار الأول، يُدرس كل مركب واعد، أي دواء مضاد للسرطان محتمل، أكثر في المختبر. وتُستخدم الخلايا السرطانية والحيوانات لمقارنة فعاليته ومعرفة أفضل طريقة وجرعة لإعطائه وآليات عمله وكيف يمتصه الجسم ويستقلبه وكيف يتفاعل مع الأدوية الأخرى، ضمن دراسات قبل سريرية ، أي قبل التجارب السريرية. وتُستخدم الدراسات الحيوانية كثيراً للحصول على معلومات مفصلة عن الجرعات والسمية، أي الآثار الجانبية.

دراسات المراحل

إذا كانت نتائج الدراسات قبل السريرية واعدة، يُنتقل إلى الدراسات البشرية ويدخل المركب الرائد الاختبارات السريرية. وتشمل العملية مراحل سريرية عدة: المرحلة 1, المرحلة 2, المرحلة 3 وأحياناً المرحلة 4 ، التي قد تُسمى أيضاً مرحلة ما بعد الاعتماد. وتُصمم الدراسات السريرية بعناية للإجابة عن أسئلة بحثية محددة حول المركب لنوع مرض معين.

• المرحلة 1 دراساتها صغيرة، وتضم عادة نحو 20 إلى100 متطوع سليم أو مرضى بالسرطان المستهدف. وهدف المرحلة 1 تحديد جرعة آمنة؛ وقد تُقيّم فعالية المركب أحياناً أيضاً. ومن الأدوية الداخلة في تجارب المرحلة 1 ينتقل نحو % 60 إلى المرحلة 2.
• المرحلة 2 في تجاربها يُختبر مئات المرضى بأنواع سرطان محددة لتقييم أي فعالية مضادة للسرطان والآثار الجانبية للمركب. وقد تستمر دراسات المرحلة 2 من بضعة أشهر حتى 2 سنة، ولا توجد عادة مجموعة ضابطة أو دواء وهمي . وسيواصل نحو ثلث الأدوية التي تدخل المرحلة 2 إلى المرحلة 3.
• المرحلة 3 قد تستغرق دراساتها السريرية وقتاً أطول وتشمل من مئات قليلة إلى آلاف قليلة من المرضى بنوع سرطان محدد. وهدف تجارب المرحلة 3 تقييم سلامة الدواء وفعاليته في مجموعة بشرية أكبر، وتُستخدم هذه التجارب عادة في عملية طلب FDA.

كما يبين الشكل أعلاه، فإن احتمال استخدام دواء لدى البشر بعد اجتيازه الاختبارات قبل السريرية، أي الدراسات المخبرية والحيوانية، ووصفه بأنه واعد، أقل من %10. وحالياً فإن الكركمين (الكركم), فيتامين C بجرعة عالية, زيت القنب, الهدال وغيرها من المكملات المسوقة كمنتجات للعلاج النباتي، تكاد جميعها لم تُظهر حضوراً إلا في الدراسات قبل السريرية، وتعثرت في مراحل الأبحاث السريرية البشرية، ولم تُوجد فعالة بما يكفي لاستخدامها أدوية.

يُفهم تاريخياً أن تجارب المرحلة 3 مهمة ، لأنها تقدم أدلة للحصول على موافقة FDA على طلب الاستخدام؛ فهي تجارب فعالية تُستخدم دليلاً لدعم اعتماد دواء لمرض معين.

إذا اعتمدت FDA الدواء، تواصل بعض الأدوية اختبارات المرحلة 4، حيث تُتابع تأثيرات المنتج الطويلة الأمد بعد الاستخدام.

عملية اعتماد FDA

عندما تبين نتائج الدراسات قبل السريرية والسريرية أن دواء جديداً محتملاً آمن وفعال، تقدم شركة الأدوية طلب NDA إلى FDA، أي new drug application أو طلب دواء جديد. ويشمل الطلب كل البيانات قبل السريرية والسريرية، والنشرة المقترحة، أي معلومات الملصق، وتعليمات الاستخدام ومعلومات براءة الاختراع وتحديثات السلامة واحتمال إساءة الاستخدام. وبعد تلقي الطلب تقرر FDA اكتماله من عدمه. ولا تُسجل الطلبات الناقصة ولا تُراجع. ويجب مراجعة الطلبات المكتملة جميعاً واتخاذ قرار من FDA خلال 6 إلى10 أشهر.

خلال مراجعة NDA، يراجع أعضاء فريق FDA أقسام الطلب ذات الخصائص المختلفة. ويقيّم الفريق الطلب من حيث جودة البيانات والتصنيع والتلاعب أو حفظ البيانات. وبعد تفسيرها يوصي فريق المراجعة باعتماد الدواء الجديد المحتمل من عدمه، ويتخذ مسؤول رفيع في FDA القرار النهائي.

إذا لم يتضمن NDA معلومات كافية أو ظهرت أسئلة أخرى، فقد تستعين FDA بلجنة استشارية تتكون من خبراء خارجيين يراجعون الطلب ويقدمون توصيات. ويمكن لـFDA أخذ توصيات اللجنة في الحسبان عند القرار النهائي.

جهود تسريع عملية اعتماد الدواء

لأن تطوير الدواء قد يطول، ولوجود حاجة كبيرة لأدوية جديدة آمنة وفعالة ، تمتلك FDA خيارات مختلفة يمكن أن تسرع اعتماد الدواء.

منها؛

• تصنيف المسار السريع (Fast-track designation) (المسار السريع)،
• تصنيف العلاج الاختراقي (Breakthrough therapy designation) (العلاج الرائد)،
• مسار الموافقة المعجلة (Accelerated approval pathway) (طريق الموافقة المعجلة) و
• تصنيف المراجعة ذات الأولوية (Priority review designation) (المراجعة ذات الأولوية).

صُممت جميع خيارات الاعتماد السريع لتقليل مدة التطوير و/أو مراجعة FDA، وتُخصص عادة للمركبات التي يُعتقد أنها واعدة جداً في الاختبارات قبل السريرية و/أو السريرية المبكرة. وتشيع هذه الخيارات الإضافية خصوصاً في الأورام، لأن السرطان مرض مهدد للحياة، ولوجود حاجة كبيرة غير ملباة لعلاجات جديدة خصوصاً في المرض النقيلي وما يحمله من حاجة غير ملباة لعلاجات جديدة.

عند اعتماد أدوية عبر مسار الموافقة المعجلة، تطلب FDA إجراء بحث سريري لاحق لضمان الفعالية والسلامة.

مفهوم الاستخدام خارج الاستطباب

بعد اعتماد الدواء، يُسمح للشركة بتسويقه للاستطباب / المرض المعتمد. وعندما تصبح جاهزة لإنتاجه وتوزيعه يمكن للأطباء وصفه. وتنظم FDA إعلانات الأدوية، ويجب أن تقتصر جميعها على الاستطباب المعتمد وأن تكون صحيحة بشأن الفعالية والآثار الجانبية المحتملة.

يُعد إعطاء الدواء بحسب الاستطبابات / الأمراض المذكورة في نشرته استخداماً «on-label»، أي وفق الاستطباب. لكن الأدوية أحياناً تُستخدم "off label" (خارج الاستطباب) وهي ممارسة وصف الدواء لأمراض غير المذكورة في نشرته. ويُعتمد الدواء لاستطباب محدد لأن FDA راجعت البيانات العلمية الخاصة به. ولا تتوافر عادة بيانات كافية لاستخدام الدواء خارج نطاق نشرته. لكن توجد معلومات عنه، مثل آلية عمله، تشير إلى احتمال كونه نهجاً علاجياً فعالاً خارج الاستطباب. وقد توصي إرشادات الممارسة السريرية الدولية أحياناً باستخدامه خارج الاستطباب حتى دون موافقة FDA، لأن الدراسات الأولية المنشورة تشير إلى فائدة محتملة.

ما شيوع الاستخدام خارج الاستطباب في الأورام؟

يُقدر أن العلاجات الكيميائية تُستخدم خارج الاستطباب لدى %13 إلى %71 من المرضى، و الأدوية الذكية الموجهة بنسبة % 62 خارج الاستطباب. ورغم استخدام الأدوية خارج الاستطباب في مجال الأورام كله، فإن الفئات الأكثر استخداماً لها هي ذوو المرض النقيلي ومتلقي الرعاية التلطيفية ومرضى سرطان الثدي أو البنكرياس أو الرأس والعنق أو المبيض، إذ يشيع استخدامها أكثر بين هؤلاء المرضى.

كما يمكن للمرضى بالمشاركة في الدراسات السريرية تلقي أدوية لم تعتمدها FDA بعد. كما لدى FDA برنامج جديد يتيح الوصول إلى الأدوية التجريبية. وفي مايو 2018 أقرت الحكومة الأمريكية قانون «الحق في التجربة» (right-to-try، RTT). ويسمح لغير القادرين على المشاركة في التجارب السريرية باستخدام أدوية بحثية خارج بيئتها بعد تجربة جميع الخيارات العلاجية الأخرى. ويحق للمرضى سؤال أطبائهم عن الأدوية التجريبية، لكن لا يُلزم الأطباء بمساعدتهم على الوصول إليها. كما لا يوجد ضمان لموافقة شركات الأدوية على طلب الدواء أو تغطية جهات التأمين تكاليف هذا العلاج البحثي. في بلدنا تُجرى الآن أيضاً دراسات سريرية كثيرة. وفي يوليو 2019 كان في مجال السرطان ببلدنا ما يزال نشطاً من 649 دراسة سريرية . أما عالمياً ففي مجال السرطان 60,681 دراسة سريرية.

الأبحاث السريرية من أثمن الاستثمارات التي يمكن القيام بها لصحة بلد ومستقبله. وليس عبثاً أن تعطيها البلدان المتقدمة أهمية كبيرة وتخصص لها تمويلاً ضخماً. وأفضل طريق لحل حداثة ثقافة البحث السريري أو تعذر الوصول إليه في بلدنا هو التخلص، بتوعية شعبنا، من التصور المسبق بأن «تُجرى تجارب على الناس»، وتوجيه مرضانا إلى الأبحاث السريرية بحسب أهليتهم أو الاستفادة من برامج الوصول المبكر الإنساني. وهكذا نخطو إحدى أهم الخطوات لإيصال مرضانا إلى الخيارات الصحيحة بالتزامن مع العالم كله.