Как открывают и одобряют противораковые лекарства?

Открытие и одобрение противораковых лекарств десятилетия занимают. На трудном пути историй успеха учёных и компаний гораздо меньше, чем неудач. Как открывают и одобряют препарат и почему это так сложно?

За одобрением новых лекарств все страны мира следят через орган — Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США(FDA). Оно регулирует лекарства, медицинские устройства, вакцины, препараты крови, биологические агенты, животные и ветеринарные продукты, косметику, табак, излучающие продукты и пищу.

FDA в 2018 году для онкологии одобрило 47 новых препаратов, а в 2019 году пока сделало 20 новых одобрений.

Путь разработки лекарства

Хотя регуляторные пути разных продуктов различаются, большинство онкологических лекарств проходит сходную разработку. Традиционно она занимает примерно 15 лет может продолжаться, однако фармацевтическая отрасль и FDA прилагают усилия для сокращения этого срока.

Обычно это долго: потенциальный препарат нужно обнаружить и оценить в доклинических и клинических исследованиях. Открытие возможно несколькими путями. В лаборатории тестируют бесчисленные соединения на полезные действия — остановку роста или гибель раковых клеток — для выявления нового препарата.

3 направления разработки противораковых лекарств:

• Иногда новое открытие биологии рака ведёт к путям роста рака нацеленному соединению — рациональному дизайну лекарства.
• Иногда у имеющихся препаратов находят пользу против других видов рака.
• Наконец, новые технологии и / или формы могут менять доставку к клеткам в организме, делая ранее недостаточно действующий агент более эффективным новым соединением (например, нанотехнологические решения).

После первого теста перспективное соединение — потенциальный противораковый агент — изучают дальше. На раковых клетках и животных выясняют лучший способ и дозу введения, механизмы, всасывание и метаболизм, взаимодействия с другими средствами и сравнительную эффективность в доклинических (предшествующих клинике) исследованиях. Для подробных сведений о дозах и токсичности (эффектах) часто используют животных.

Фазовые исследования

При перспективных доклинических результатах переходят к людям и клиническим испытаниям ведущего соединения. Этапы: фаза 1, фаза 2, фаза 3 и иногда фаза 4 (также послеодобрительный этап). Исследования тщательно планируют для конкретных вопросов о соединении при определённой болезни.

• Фаза 1 невелика, обычно примерно 20–100 здоровых добровольцев или пациентов с целевым раком. Цель фазы 1 — безопасная доза, иногда оценивают эффективность. Из препаратов, вошедших в фазу 1, примерно % 60 переходят в фазу 2.
• Фаза 2 испытывает сотни пациентов с конкретным раком на противораковое действие и эффекты. Фаза 2 длится от месяцев до 2 лет, обычно без контрольной или плацебо группы. Из вошедших в фазу 2 примерно треть перейдёт в стадию 3.
• Фаза 3 длится дольше, включает от сотен до тысяч пациентов определённого рака. Цель фазы 3 — безопасность и эффективность у большей группы; эти испытания обычно используются для заявки FDA.

Как видно, шанс применения у людей перспективного агента, прошедшего доклинику (лабораторную и животную), ниже %10. Сегодня куркумин (куркума), высокие дозы витамина C, масло каннабиса, омела и почти все продаваемые как фитотерапия добавки проявили себя только доклинически, но застряли на человеческих клинических этапах и не оказались достаточно эффективными как лекарства.

Исторически исследования фазы 3 считаются ключевыми испытаниями, поскольку дают доказательства для одобрения заявки FDA — эффективности в конкретной болезни.

После одобрения FDA некоторые продолжают фазу 4, наблюдая долгосрочные последствия после применения.

Процесс одобрения FDA

Если доклинические и клинические результаты показывают безопасность и эффективность, компания подаёт NDA (new drug application, заявку нового лекарства). Она содержит все доклинические и клинические данные, предлагаемый листок / маркировку, инструкцию, патентные сведения, обновления безопасности и потенциал злоупотребления. FDA проверяет полноту; неполные заявки не регистрирует и не рассматривает. Полные должны быть рассмотрены с решением FDA за 6–10 месяцев.

Члены команды FDA рассматривают разные специализированные части NDA, оценивают качество данных, производство, манипуляции и хранение. Интерпретировав данные, рекомендуют одобрение или отказ; окончательное решение принимает старший чиновник FDA.

Если NDA недостаточна или появляются вопросы, FDA может привлечь консультативный комитет внешних специалистов. Он рассматривает заявку и даёт рекомендации, которые FDA может учесть в окончательном решении.

Попытки ускорить одобрение

Поскольку разработка долга и имеется большая потребность в безопасных эффективных лекарствах , FDA имеет несколько вариантов ускорения.

Среди них:

• Fast-track designation (быстрый путь),
• Breakthrough therapy designation (прорывная терапия),
• Accelerated approval pathway (путь ускоренного одобрения) и
• Priority review designation (приоритетное рассмотрение).

Все варианты предназначены сократить разработку и / или рассмотрение FDA, обычно для очень перспективных в доклинике и / или ранних испытаниях соединений. Особенно распространены в онкологии: рак угрожает жизни, а особенно при метастатической болезни велика неудовлетворённая потребность в новых методах.

При ускоренном одобрении FDA требует последующее клиническое исследование для подтверждения безопасности и эффективности.

Понятие применения вне показаний

После одобрения компания может продвигать препарат по одобренному показанию / болезни. Когда производство и распространение готовы, врачи могут назначать его. FDA регулирует рекламу: только одобренные показания и правдивость о действии и потенциальных эффектах.

Назначение по указанным показаниям — «on-label». Но иногда препараты назначают «off label» (вне показаний) при болезнях, не перечисленных в маркировке. Для конкретного показания FDA изучило именно его научные данные. Вне него обычно данных недостаточно, но сведения, например о механизме, предполагают потенциально действенное лечение. Иногда международные клинические рекомендации допускают использование вне показаний даже без FDA, поскольку предварительные опубликованные работы показывают возможную пользу.

Насколько распространено применение вне показаний в онкологии?

Химиотерапия у %13–%71 пациентов, а таргетные противораковые препараты в % 62 случаев, по оценкам, используются вне показаний. Они применяются по всей онкологии, но особенно при метастатической болезни, паллиативной помощи и раках груди, поджелудочной железы, головы и шеи, яичников.

Пациенты также могут участвовать в клинических исследованиях для лечения ещё не одобренными FDA препаратами. Кроме того, FDA имеет новую программу доступа к экспериментальным средствам. В мае 2018 года США приняли «право попробовать» (right-to-try, RTT): неспособные участвовать в испытаниях после всех прочих вариантов могут использовать исследуемые лекарства вне испытаний. Пациенты вправе спрашивать врача о них, но врачи не обязаны помогать с доступом. Также нет гарантии согласия компании на запрос или покрытия расходов страховщиком. В нашей стране теперь также много клинических исследований. По состоянию на июль 2019 года в онкологии активно идут 649 клинических исследований . В мире их 60,681 в онкологии.

Клинические исследования — одна из ценнейших инвестиций в здоровье и будущее страны. Развитые страны не зря придают им значение и выделяют огромные средства. Лучший путь преодолеть молодость культуры исследований и проблемы доступа — образованием избавляться от предубеждения «над людьми экспериментируют», направлять подходящих пациентов или пользоваться программами раннего гуманитарного доступа. Так делается важнейший шаг к правильному лечению одновременно со всем миром.