Wie verlaufen die Entdeckung und Zulassung von Krebsmedikamenten?

Die Entdeckungs- und Zulassungsprozesse von Krebsmedikamenten dauern Jahrzehnte . Auf diesem schwierigen Weg gibt es für Wissenschaftler und Pharmaunternehmen weit weniger Erfolgs- als Misserfolgsgeschichten. Wie wird ein neues Krebsmedikament entdeckt und zugelassen? Und warum ist die Arzneimittelentdeckung so schwierig?

Die Institution, an der sich weltweit alle Länder bei der Zulassung neuer Medikamente orientieren, ist die US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde(FDA). Die FDA reguliert eine Reihe von Verbraucherprodukten, darunter Medikamente, Medizinprodukte, Impfstoffe, Blutprodukte, biologische Wirkstoffe, tierische und veterinärmedizinische Produkte, Kosmetika, Tabakprodukte, strahlungsemittierende Produkte und Lebensmittel.

Die FDA hat 2018 für die Onkologie 47 neue Medikamente zugelassen; 2019 wurden bisher 20 neue Zulassungen erteilt.

Der Weg der Arzneimittelentwicklung

Obwohl für unterschiedliche Produktarten verschiedene regulatorische Wege existieren, folgen die meisten onkologischen Medikamente einem ähnlichen allgemeinen Entwicklungsweg. Der traditionelle Weg der Arzneimittelentwicklung kann etwa 15 Jahre dauern; die Pharmaindustrie und die FDA bemühen sich jedoch darum, diesen Zeitraum zu verkürzen.

Im Allgemeinen ist die Arzneimittelentwicklung ein langer Prozess, weil ein potenzielles neues Medikament identifiziert und anschließend in präklinischen und klinischen Studienbewertet werden muss. Die Entdeckung eines potenziellen neuen Medikaments kann auf mehreren unterschiedlichen Wegen erfolgen. Forschende können ein neues Medikament identifizieren, indem sie im Labor unzählige Verbindungen testen, um nützliche Wirkungen wie das Stoppen des Krebszellwachstums oder das Abtöten von Krebszellen zu bewerten.

3 unterschiedliche Wege bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten:

• Manchmal führt eine neue Entdeckung in der Krebsbiologie dazu, dass eine Verbindung entwickelt wird, die auf Wachstumswege von Krebs abzielt. Dies kann zu einem intelligenten Arzneimitteldesignführen.
• Manchmal wird festgestellt, dass bereits vorhandene Medikamente eine nützliche Wirkung gegen unterschiedliche Krebsarten haben.
• Schließlich können neue Technologien und / oder Formulierungsdesigns verändern, wie Medikamente Krebszellen im Körper erreichen. Dadurch kann ein Antikrebsmittel, das im Körper zuvor keine ausreichende Wirkung hatte, in Form einer neuen Verbindung wirksamer werden (beispielsweise durch nanotechnologische Lösungen).

Nach dem ersten Test wird jede vielversprechende Verbindung – ein potenzieller Antikrebswirkstoff – im Labor weiter untersucht. Mit Krebszellen und Tieren werden Untersuchungen durchgeführt, um zu vergleichen, wie und in welcher Dosis die Verbindung am besten verabreicht werden sollte, welche Wirkmechanismen sie besitzt, wie der Körper sie aufnimmt und verstoffwechselt, wie sie mit anderen Medikamenten wechselwirkt und wie wirksam sie ist. Diese Untersuchungen sind präklinische (vor der klinischen Erprobung stattfindende) Studien. Häufig werden Tierstudien genutzt, um detaillierte Informationen über Dosierung und Toxizität (Nebenwirkungen) zu erhalten.

Phasenstudien

Sind die Ergebnisse der präklinischen Studien vielversprechend, beginnt die Untersuchung am Menschen, und die Leitsubstanz gelangt in die klinische Prüfung. Dieser Prozess umfasst mehrere klinische Studienphasen: Phase 1, Phase 2, Phase 3 und manchmal Phase 4 (auch als Phase nach der Zulassung bezeichnet). Klinische Studien werden sorgfältig so geplant, dass sie spezifische Forschungsfragen zu der Verbindung bei einer bestimmten Krankheitsart beantworten.

• Phase 1 -Studien sind klein und umfassen typischerweise etwa 20 bis 100 gesunde Freiwillige oder Patienten mit der betreffenden Zielkrebserkrankung. Das Ziel von Phase 1 ist die Festlegung einer sicheren Dosierung; manchmal kann auch die Wirksamkeit der Verbindung bewertet werden. Von den Medikamenten, die in klinische Studien der Phase 1 eintreten, gelangen etwa % 60 in Phase 2.
• Phase 2 -Studien testen Hunderte Patienten mit bestimmten Krebsarten, um eine mögliche Antikrebswirkung und die Nebenwirkungen der Verbindung zu bewerten. Phase-2-Studien können mehrere Monate bis zu 2 Jahre dauern und haben gewöhnlich keine Kontroll- oder Placebo -Gruppe. Etwa ein Drittel der Medikamente, die in Phase 2 eintreten, wird in der 3. Phase weiter untersucht.
• Phase 3 -Studien können länger dauern und mehrere Hundert bis mehrere Tausend Patienten mit einer bestimmten Krebsart umfassen. Das Ziel von Phase-3-Studien ist die Bewertung von Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments in einer größeren Menschengruppe; diese Studien werden typischerweise im FDA-Antragsverfahren verwendet.

Wie die obige Abbildung zeigt, liegt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Wirkstoff, der präklinische Tests (Labor- und Tierstudien) bestanden hat und als vielversprechend bezeichnet wird, beim Menschen eingesetzt werden kann, unter %10. Heutzutage konnten fast alle als Phytotherapieprodukte (pflanzliche Behandlung) vermarkteten Nahrungsergänzungen wie Curcumin (Kurkuma), hoch dosiertes Vitamin C, Cannabisöl, Mistel lediglich in präklinischen Studien eine Wirkung zeigen. In den Phasen klinischer Forschung am Menschen kamen sie jedoch nicht weiter und erwiesen sich nicht als ausreichend wirksam, um als Medikament eingesetzt zu werden.

Phase-3-Studien gelten historisch als entscheidende Studien, weil sie Belege für die Genehmigung eines Antrags auf Anwendung durch die FDA liefern. Es handelt sich um Wirksamkeitsstudien, die als Nachweis zur Unterstützung der Zulassung eines Medikaments bei einer bestimmten Krankheit herangezogen werden.

Wenn sie von der FDA zugelassen werden, werden einige Medikamente in Tests der 4. Phase weiter untersucht. Dabei werden nach der Anwendung die langfristigen Auswirkungen eines Produkts beobachtet.

Das FDA-Zulassungsverfahren

Wenn die Ergebnisse aus präklinischen und klinischen Studien zeigen, dass ein potenzielles neues Medikament sicher und wirksam ist, reicht das Pharmaunternehmen bei der FDA einen NDA (new drug application, Antrag auf Zulassung eines neuen Medikaments) ein. Dieser Antrag enthält sämtliche präklinischen und klinischen Daten des neuen Medikaments sowie die vorgeschlagene Packungsbeilage (Kennzeichnungsinformationen), Gebrauchsanweisungen, Patentinformationen, Sicherheitsaktualisierungen und das Missbrauchspotenzial. Nach Eingang des Antrags entscheidet die FDA, ob er vollständig ist. Unvollständige Anträge werden nicht zur Bearbeitung angenommen und nicht geprüft. Alle Anträge müssen geprüft werden, und die FDA muss innerhalb von 6 bis 10 Monaten eine Entscheidung treffen.

Während der Prüfung des NDA überprüfen die Mitglieder des FDA-Prüfungsteams die unterschiedlichen Fachabschnitte des Antrags. Das Prüfungsteam bewertet den Antrag hinsichtlich der Datenqualität sowie der Herstellung, Bearbeitung oder Speicherung der Daten. Nach der Auswertung der Daten gibt das FDA-Prüfungsteam eine Empfehlung dazu ab, ob das potenzielle neue Medikament zugelassen werden sollte; ein hochrangiger FDA-Verantwortlicher trifft die endgültige Entscheidung.

Enthält der NDA nicht genügend Informationen oder ergeben sich weitere Fragen, kann die FDA einen Beratungsausschuss hinzuziehen. Dieser Ausschuss besteht aus externen Experten, die den Antrag prüfen und der FDA Empfehlungen geben. Bei ihrer endgültigen Entscheidung kann die FDA die Empfehlungen des Beratungsgremiums berücksichtigen.

Bemühungen zur Beschleunigung des Arzneimittelzulassungsverfahrens

Da der Prozess der Arzneimittelentwicklung lange dauern kann und ein großer Bedarf an neuen sicheren und wirksamen Medikamenten besteht, verfügt die FDA über mehrere Optionen, die das Zulassungsverfahren eines Medikaments beschleunigen können.

Dazu gehören:

• Fast-track designation (Schnellverfahren),
• Breakthrough therapy designation (Einstufung als bahnbrechende Therapie),
• Accelerated approval pathway (beschleunigtes Zulassungsverfahren) und
• Priority review designation (vorrangige Prüfung).

Alle diese Optionen für eine schnelle Zulassung sollen die Entwicklungszeit und / oder die Prüfungszeit der FDA verkürzen. Sie sind typischerweise Verbindungen vorbehalten, die in präklinischen und / oder frühen klinischen Tests als besonders vielversprechend gelten. Diese zusätzlichen Optionen werden besonders häufig in der Onkologie genutzt, weil Krebs eine lebensbedrohliche Krankheit ist und insbesondere bei metastasierter Erkrankung ein großer ungedeckter Bedarf an neuen Behandlungen besteht.

Wenn Medikamente über das beschleunigte Zulassungsverfahren zugelassen werden, verlangt die FDA eine anschließende klinische Studie, um Wirksamkeit und Sicherheit sicherzustellen.

Der Begriff Off-Label-Anwendung

Nach der Zulassung eines Medikaments darf das Pharmaunternehmen sein Medikament für die zugelassene Indikation / Krankheit vermarkten. Sobald das Unternehmen bereit ist, das Medikament herzustellen und zu vertreiben, kann es von Ärzten verschrieben werden. Arzneimittelwerbung wird von der FDA reguliert; sämtliche Werbung darf sich nur auf die zugelassene Indikation beziehen und muss hinsichtlich der Wirksamkeit und der potenziellen Nebenwirkungen des Medikaments korrekt sein.

Medikamente, die entsprechend den in ihrer Kennzeichnung angegebenen Indikationen / Krankheiten verabreicht werden, gelten als „on-label“ (indikationsgerecht) angewendet. Manchmal werden Medikamente jedoch für Krankheiten eingesetzt, die nicht in der Kennzeichnung aufgeführt sind; dies wird als „off label“ (außerhalb der Indikation) bezeichnete Verordnungspraxis bezeichnet. Ein Medikament ist für eine bestimmte Indikation zugelassen, weil die FDA die wissenschaftlichen Daten speziell zu dieser Indikation geprüft hat. Für eine Anwendung außerhalb der Kennzeichnung eines Medikaments liegen normalerweise nicht genügend Daten vor. Dennoch gibt es bestimmte Informationen über das Medikament, beispielsweise zu seinem Wirkmechanismus, die darauf hindeuten, dass die Off-Label-Anwendung ein wirksamer Behandlungsansatz sein könnte. In manchen Fällen können internationale Leitlinien für die klinische Praxis die Anwendung eines Medikaments außerhalb seiner Indikation empfehlen, selbst wenn keine FDA-Zulassung besteht, weil veröffentlichte Vorstudien auf einen möglichen Nutzen hinweisen.

Wie verbreitet ist die Off-Label-Anwendung in der Onkologie?

Schätzungen zufolge werden Chemotherapien bei %13 bis %71 der Patienten und zielgerichtete intelligente Medikamente zu % 62 außerhalb ihrer Indikation eingesetzt. Obwohl Off-Label-Medikamente in der gesamten Onkologie verwendet werden, ist ihr Einsatz besonders bei Patienten mit metastasierter Erkrankung, bei Patienten in Palliativversorgung sowie bei Patienten mit Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Kopf-Hals-Krebs oder Ovarialkrebs (Krebs des weiblichen Eierstocks) verbreitet.

Patienten können außerdem durch die Teilnahme an klinischen Studien mit Medikamenten behandelt werden, die noch nicht von der FDA zugelassen wurden. Darüber hinaus verfügt die FDA über ein neues Programm, das Patienten den Zugang zu experimentellen Medikamenten ermöglicht. Im Mai 2018 verabschiedete die US-Regierung das Gesetz zum „Recht auf einen Versuch“ (right-to-try, RTT). Dieses Gesetz erlaubt Patienten, die nicht an klinischen Studien teilnehmen können, nach dem Ausschöpfen aller anderen Behandlungsoptionen Prüfmedikamente außerhalb einer klinischen Studie zu verwenden. Patienten haben das Recht, ihre Ärzte nach experimentellen Medikamenten zu fragen; Ärzte sind jedoch nicht verpflichtet, ihnen beim Zugang zu diesen experimentellen Medikamenten zu helfen. Auch ist nicht garantiert, dass Pharmaunternehmen einem Antrag auf das Medikament zustimmen oder Versicherer die Kosten dieser experimentellen Behandlung übernehmen. In unserem Land werden inzwischen ebenfalls zahlreiche klinische Studien durchgeführt. Mit Stand Juli 2019 laufen in unserem Land im Krebsbereich aktiv 649 klinische Studien . Weltweit gibt es im Krebsbereich 60,681 klinische Studien.

Klinische Studien gehören zu den wertvollsten Investitionen, die für die Gesundheit und Zukunft eines Landes getätigt werden können. Nicht ohne Grund messen entwickelte Länder diesem Thema große Bedeutung bei und stellen sehr hohe finanzielle Mittel bereit. Der beste Weg, die noch junge Kultur klinischer Forschung oder das Problem des fehlenden Zugangs zu klinischen Studien in unserem Land zu überwinden, besteht darin, durch Aufklärung unserer Bevölkerung das Vorurteil „an Menschen werden Experimente durchgeführt“ abzubauen, unsere Patienten entsprechend ihrer Eignung an klinische Studien zu vermitteln oder humanitäre Programme für einen frühen Zugang zu nutzen. So gehen wir einen der wichtigsten Schritte, um unseren Patienten gleichzeitig mit der übrigen Welt den Zugang zu den richtigen Behandlungsoptionen zu ermöglichen.