Kanser ilaçlarının keşfi ve onay süreci nasıldır?

Kanser ilaçlarının keşif ve onay süreçleri on yıllar almaktadır. Bu zorlu yolda bilim insanlarının ve ilaç firmalarının başarı öyküleri, başarısızlık öykülerinden çok daha azdır. Peki, yeni bir kanser ilacı nasıl keşfedilir ve onaylanır? Ayrıca ilaç keşfi süreci neden bu kadar zorludur?

Yeni ilaçların onaylanması konusunda dünya genelinde tüm ülkeler tarafından izlenen kurum ABD Gıda ve İlaç İdaresi'dir (FDA). FDA ilaçlar, tıbbi cihazlar, aşılar, kan ürünleri, biyolojik ajanlar, hayvansal ve veterinerlik ürünleri, kozmetikler, tütün ürünleri, radyasyon yayan ürünler ve gıda dahil olmak üzere bir dizi tüketici ürünlerini düzenler.

FDA, 2018’de onkoloji için 47 yeni ilacı onayladı ve 2019'da şimdiye kadar 20 yeni onay yapıldı.

İlaç geliştirme yolculuğu

Farklı ürün türleri için farklı düzenleyici yollar olsa da çoğu onkoloji ilacı benzer bir genel ilaç geliştirme yolunu izler. Geleneksel ilaç geliştirme yolu yaklaşık 15 yıl kadar sürebilir, ancak ilaç endüstrisi ve FDA tarafından bu sürenin azaltılması için çaba gösterilmektedir.

Genel olarak, ilaç geliştirme uzun bir süreçtir çünkü potansiyel yeni bir ilaç tanımlanmalı ve daha sonra klinik öncesi ve klinik çalışmalarda değerlendirilmelidir. Potansiyel yeni bir ilacın keşfi birkaç farklı yolla ortaya çıkabilir. Araştırmacılar, kanser hücresi büyümesini durdurmak veya kanser hücrelerini öldürmek gibi faydalı etkileri değerlendirmek için laboratuvar ortamında sayısız bileşiği test ederek yeni bir ilaç tanımlayabilirler.

Kanser ilacı geliştirmede 3 farklı kol:

• Bazen kanser biyolojisinde yeni bir buluş, kanser büyüme yollarını hedef alan bir bileşiğin geliştirildiği akıllı ilaç tasarımına yol açabilir.
• Bazen, mevcut ilaçların farklı kanser türlerine karşı yararlı bir etkisi olduğu bulunmuştur.
• Son olarak, yeni teknolojiler ve / veya formülasyon tasarımları, ilaçların vücut içindeki kanser hücrelerine nasıl ulaşacağını değiştirebilir, böylece daha önce vücutta yeteri kadar etki etmeyen bir antikanser ajan, yeni bir bileşik halinde daha etkili hale gelebilir (örneğin nanoteknoloji çözümleri).

İlk testten sonra, umut vaat eden herhangi bir bileşik – potansiyel antikanser ajan – laboratuvarda daha fazla incelenir. Bileşiğin en iyi ve hangi dozda uygulanması gerektiğini, etki mekanizmalarını, vücudun bileşiği nasıl emdiğini ve metabolize ettiğini, diğer ilaçlarla nasıl etkileşime girdiğini ve etkililiğini karşılaştırmak için kanser hücreleri ve hayvanlar kullanılarak preklinik (klinik öncesi) çalışmalar yapılır. Dozlama ve toksisite (yan etkiler) hakkında ayrıntılı bilgi edinmek için sıklıkla hayvan çalışmaları kullanılmaktadır.

Faz çalışmaları

Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen sonuçlar umut veriyorsa insan çalışmalarına geçilir ve öncü bileşik klinik testlere girer. Bu süreç birkaç klinik çalışma aşamasını içerir: faz 1, faz 2, faz 3 ve bazen faz 4 (ayrıca onay sonrası aşama olarak da adlandırılabilir). Klinik çalışmalar, bileşik hakkında belirli bir hastalık türü için özel araştırma sorularını yanıtlamak üzere dikkatlice tasarlanmıştır.

• Faz 1 çalışmaları küçüktür ve tipik olarak yaklaşık 20 ila 100 sağlıklı gönüllü veya ilgilenilen hedef kanserli hastaları içerir. Faz 1'in amacı, güvenli bir dozaj belirlemektir; bazen bileşiğin etkinliği de değerlendirilebilir. Faz 1 klinik denemelerine giren ilaçların yaklaşık % 60'ı faz 2'ye geçer.
• Faz 2 denemelerinde, bileşiğin herhangi bir antikanser etkinliği ve yan etkilerini değerlendirmek için belirli kanser türlerinde yüzlerce hasta test edilir. Faz 2 çalışmaları birkaç aydan 2 yıla kadar sürebilir ve genellikle kontrol veya plasebo grubu yoktur. Faz 2'ye giren ilaçların yaklaşık üçte biri 3. aşamaya devam edecektir.
• Faz 3 klinik çalışmaları daha uzun sürebilir ve belirli bir kanser türüne sahip birkaç yüz ila birkaç bin hasta içerebilir. Faz 3 denemelerinin amacı, ilacın güvenliğini ve etkinliğini daha büyük bir insan grubunda değerlendirmektir ve bu denemeler tipik olarak FDA başvuru sürecinde kullanılır.

Yukarıdaki şekilde de görüldüğü üzere, preklinik testlerden (laboratuvar ve hayvan çalışmalarından) geçen ve umut vadettiği söylenen bir ajanın, insanlarda kullanılabilme ihtimal %10'un altındadır. Günümüzde kurkumin (zerdeçal), yüksek doz C vitamini, esrar yağı, ökse otu gibi fitoterapi ürünü (bitkisel tedavi) olarak pazarlanan takviyelerin hemen hepsi, ancak preklinik çalışmalarda varlık gösterebilmişler, ancak insan klinik araştırma aşamalarında tıkanmışlardır ve bir ilaç olarak kullanılacak kadar etkili bulunmamışlardır.

Faz 3 denemelerinin tarihsel olarak önemli denemeler olduğu anlaşılmaktadır, çünkü FDA'dan kullanım başvurusu onayı almak için kanıt sunmaktadırlar; bunlar bir ilacın belli bir hastalıkta onaylanmasını desteklemek için kanıt olarak kullanılan etkinlik deneyleridir.

FDA tarafından onaylandığı takdirde, bazı ilaçlar 4. aşama testine devam ederler. Burada kullanım sonrası, bir ürünün uzun vadeli etkileri izlenir.

FDA onay süreci

Klinik öncesi ve klinik çalışmalardan elde edilen sonuçlar, potansiyel yeni bir ilacın güvenli ve etkili olduğunu gösterdiğinde, ilaç şirketi FDA'ya bir NDA (new drug application, yeni ilaç başvurusu) sunacaktır. Bu uygulama, yeni ilacın tüm preklinik ve klinik verilerinin yanı sıra, önerilen prospektusunu (etiket bilgisi), kullanım talimatlarını, patent bilgilerini, güvenlik güncellemelerini ve kötüye kullanımı potansiyelini de içerir. FDA başvuruyu aldıktan sonra, başvurunun tamamlanıp tamamlanmadığına karar verir. Eksik başvurular dosyalanmaz ve incelenmez. Başvuruların tamamı gözden geçirilmeli ve FDA tarafından 6 ila 10 ay arasında bir karar verilmelidir.

NDA'nın incelemesi sırasında, FDA inceleme ekibi üyeleri, farklı özelliklere sahip başvuru bölümlerini gözden geçirirler. Gözden geçirme ekibi başvuruyu verilerin kalitesi, ayrıca imalat, manipülasyon veya verinin saklanması yönünden değerlendirir. Verileri yorumladıktan sonra, FDA inceleme ekibi, potansiyel yeni ilacın onaylanıp onaylanmaması konusunda bir tavsiyede bulunur ve üst düzey bir FDA yetkilisi nihai kararı verir.

NDA yeterli bilgi içermiyorsa veya başka sorular ortaya çıkarsa, FDA bir danışma komitesi arayabilir. Bu komite, başvuruyu inceleyen ve FDA'ya tavsiyelerde bulunan dış uzmanlardan oluşur. FDA, nihai bir karar verirken danışma panelinin tavsiyelerini dikkate alabilir.

İlaç onay sürecini hızlandırma çabaları

İlaç geliştirme süreci uzun olabileceğinden ve yeni güvenli ve etkili ilaçlara büyük ihtiyaç duyulduğundan, FDA, bir ilacın onay sürecini hızlandırabilen çeşitli seçeneklere sahiptir.

Bunlar arasında;

• Fast-track designation (hızlı yol),
• Breakthrough therapy designation (çığır açan terapi),
• Accelerated approval pathway (hızlandırılmış onay yolu) ve
• Priority review designation (öncelikli inceleme) bulunur.

Bu hızlı onay seçeneklerinin tümü, geliştirme ve / veya FDA gözden geçirme süresini azaltmak için tasarlanmıştır ve tipik olarak preklinik ve / veya erken klinik testlerde büyük umut vaat ettiği düşünülen bileşikler için ayrılmıştır. Bu ek seçenekler özellikle onkolojide yaygın olarak kullanılır, çünkü kanser yaşamı tehdit edici bir hastalıktır ve özellikle metastatik hastalıkta, yeni tedavilere büyük bir karşılanmamış ihtiyaç vardır.

İlaçlar hızlandırılmış onay yolu ile onaylandığında, FDA etkinlik ve güvenliği sağlamak için sonraki bir klinik araştırmanın yapılmasını istemektedir.

Endikasyon dışı kavramı

Bir ilaç onaylandıktan sonra, ilaç şirketine onaylı endikasyonda / hastalıkta ilacını pazarlaması için izin verilir. Şirket ilacı üretmeye ve dağıtmaya hazır olduğunda, doktorlar tarafından reçete edilebilir. İlaç reklamları FDA tarafından düzenlenir ve tüm reklamlar yalnızca onaylanmış endikasyon için yapılmalı ve ilacın etkinliği ve potansiyel yan etkileri konusunda doğru olmalıdır.

Etiketinde belirtilen endikasyonlara / hastalıklara göre verilen ilaçlar, "on-label" (endikasyona uygun) kullanım olarak kabul edilir. Bununla birlikte, bazen ilaçlar, "off label" (endikasyon dışı) reçete olarak bilinen bir uygulama olan, ilacın etiketinde listelenenlerin dışında ki hastalıklar için kullanılır. Bir ilaç belirli bir endikasyon için onaylanmıştır, çünkü FDA bu endikasyona özgü bilimsel verileri gözden geçirmiştir. Bir ilacın etiketi kapsamı dışında kullanılması için genellikle yeterli veri yoktur. Bununla birlikte, ilaçla ilgili, etki mekanizması gibi, endikasyon dışı kullanım için etkili bir tedavi yaklaşımı olabileceğini öne süren bazı bilgiler vardır. Bazı durumlarda, uluslararası klinik uygulama kılavuzları, FDA onayı olmasa bile, bir ilacın endikasyon dışı kullanılmasını önerebilmektedir, çünkü yayınlanan ön çalışmalar bir fayda olabileceğini göstermektedir.

Onkolojide endikasyon dışı kullanım ne kadar yaygındır?

Kemoterapilerin, hastaların %13 ila %71'inde ve hedefe yönelik akıllı ilaçların % 62'sinin endikasyon dışı kullanıldığı tahmin edilmektedir. Endikasyon dışı ilaçlar, tüm onkoloji alanı boyunca kullanılmasına rağmen, en sık metastatik hastalığı olanlar, palyatif bakım görenler ve meme kanseri, pankreas, baş-boyun veya over (kadın yumurtalık) kanseri olan hastalar arasında daha yaygın kullanılır.

Hastalar ayrıca klinik çalışmalara katılarak FDA tarafından henüz onaylanmamış ilaçlarla tedavi edilebilir. Ek olarak, FDA, hastaların deneysel ilaçlara erişebilmelerini sağlayan yeni bir programa sahiptir. Mayıs 2018’de ABD hükümeti "deneme hakkı" (right-to-try, RTT) yasasını kabul etti. Bu yasa, klinik deneylere katılamayan hastaların, diğer tüm tedavi seçeneklerini denedikten sonra, klinik deneme ortamı dışındaki araştırma ilaçlarını kullanmasına izin verir. Hastalar doktorlarına deneysel ilaçlar hakkında soru sorma hakkına sahiptir, ancak doktorların hastaların bu deneysel ilaçlara erişmesine yardımcı olmaları gerekmez. Ayrıca, ilaç şirketlerinin ilaç talebini onaylamaları ya da sigorta sağlayıcıların bu araştırma tedavisinin masraflarını karşılaması garantisi yoktur. Ülkemizde de artık çok sayıda klinik araştırma yürütülmektedir. Temmuz 2019 itibarı ile ülkemizde kanser alanında aktif olarak devam eden 649 klinik araştırma bulunmaktadır. Dünya genelinde ise kanser alanında 60,681 klinik araştırma bulunmaktadır.

Klinik araştırmalar bir ülkenin sağlığı ve geleceği için yapılabileceği en değerli yatırımlardan biridir. Gelişmiş ülkelerin bu konuya büyük önem vermesi ve çok büyük finanslar ayırması boşuna değildir. Ülkemizde klinik araştırma kültürünün gençliği veya klinik araştırmalara ulaşamama sorununu çözebilmenin en iyi yolu, halkımıza verilecek eğitimlerle klinik araştırmalarla ilgili “insanların üzerinde deney yapılıyor” önyargısından kurtulmak, hastalarımızı uygunluklarına göre klinik araştırmalara yönlendirmek veya insani erken erişim programlarından faydalanmaktır. Böylece tüm dünya ile aynı anda hastalarımızı doğru tedavi seçeneklerine ulaştırma adına en önemli adımlardan birini atmış oluruz.