Xərçəng dərmanlarının kəşfi və təsdiq prosesi necədir?

Xərçəng dərmanlarının kəşf və təsdiq prosesləri onilliklər çəkir. Bu çətin yolda alimlərin və dərman şirkətlərinin uğur hekayələri uğursuzluq hekayələrindən çox azdır. Bəs yeni bir xərçəng dərmanı necə kəşf edilir və təsdiqlənir? Həmçinin dərman kəşfi prosesi niyə bu qədər çətindir?

Yeni dərmanların təsdiqlənməsi məsələsində dünyada bütün ölkələrin izlədiyi qurum ABŞ Qida və Dərman İdarəsi-dir (FDA). FDA dərmanlar, tibbi cihazlar, vaksinlər, qan məhsulları, bioloji agentlər, heyvan və baytarlıq məhsulları, kosmetika, tütün məhsulları, radiasiya yayan məhsullar və qida daxil olmaqla bir sıra istehlak məhsullarını tənzimləyir.

FDA 2018-ci ildə onkologiya üçün 47 yeni dərmanı təsdiqlədi və 2019-cu ildə indiyədək 20 yeni təsdiq verildi.

Dərman hazırlanması yolu

Fərqli məhsul növləri üçün fərqli tənzimləyici yollar olsa da, onkoloji dərmanların əksəriyyəti oxşar ümumi dərman hazırlanması yolunu izləyir. Ənənəvi dərman hazırlanması yolu təxminən 15 il çəkə bilər, lakin dərman sənayesi və FDA bu müddətin azaldılması üçün səy göstərir.

Ümumiyyətlə dərman hazırlanması uzun prosesdir, çünki potensial yeni dərman müəyyənləşdirilməli və daha sonra klinikadan əvvəlki və klinik tədqiqatlar-da qiymətləndirilməlidir. Potensial yeni dərmanın kəşfi bir neçə fərqli yolla baş verə bilər. Tədqiqatçılar xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini dayandırmaq və ya xərçəng hüceyrələrini öldürmək kimi faydalı təsirləri qiymətləndirmək üçün laboratoriyada saysız birləşməni sınaqdan keçirərək yeni dərman müəyyən edə bilərlər.

Xərçəng dərmanı hazırlanmasında 3 fərqli qol:

• Bəzən xərçəng biologiyasında yeni kəşf, xərçəngin böyümə yollarını hədəfləyən birləşmənin hazırlandığı ağıllı dərman dizaynı-na yol aça bilər.
• Bəzən mövcud dərmanların fərqli xərçəng növlərinə qarşı faydalı təsiri olduğu tapılmışdır.
• Son olaraq yeni texnologiyalar və / və ya formulasiya dizaynları dərmanların bədən daxilindəki xərçəng hüceyrələrinə necə çatacağını dəyişə bilər; beləliklə əvvəllər bədəndə kifayət qədər təsir etməyən xərçəng əleyhinə agent yeni birləşmə şəklində daha effektiv ola bilər (məsələn, nanotexnologiya həlləri).

İlk sınaqdan sonra ümidverici hər hansı birləşmə – potensial xərçəng əleyhinə agent – laboratoriyada daha çox araşdırılır. Birləşmənin ən yaxşı necə və hansı dozada tətbiq edilməli olduğunu, təsir mexanizmlərini, bədənin birləşməni necə sorub metabolizə etdiyini, digər dərmanlarla necə qarşılıqlı təsir göstərdiyini və effektivliyini müqayisə etmək üçün xərçəng hüceyrələri və heyvanlardan istifadə edilərək preklinik (klinikadan əvvəlki) tədqiqatlar aparılır. Dozalama və toksiklik (yan təsirlər) haqqında ətraflı məlumat əldə etmək üçün tez-tez heyvan tədqiqatlarından istifadə edilir.

Faza tədqiqatları

Klinikadan əvvəlki tədqiqatlardan alınan nəticələr ümidvericidirsə insan tədqiqatlarına keçilir və aparıcı birləşmə klinik sınaqlara daxil olur. Bu proses bir neçə klinik tədqiqat mərhələsini əhatə edir: faza 1, faza 2, faza 3 və bəzən faza 4 (həmçinin təsdiqdən sonrakı mərhələ adlandırıla bilər). Klinik tədqiqatlar birləşmə haqqında müəyyən xəstəlik növü üçün xüsusi tədqiqat suallarına cavab vermək məqsədilə diqqətlə planlaşdırılır.

• Faza 1 tədqiqatları kiçikdir və adətən təxminən 20 ilə 100 sağlam könüllünü və ya maraq doğuran hədəf xərçəngi olan xəstələri əhatə edir. Faza 1-in məqsədi təhlükəsiz doza müəyyənləşdirməkdir; bəzən birləşmənin effektivliyi də qiymətləndirilə bilər. Faza 1 klinik sınaqlarına daxil olan dərmanların təxminən % 60-ı faza 2-yə keçir.
• Faza 2 sınaqlarında birləşmənin hər hansı xərçəng əleyhinə effektivliyini və yan təsirlərini qiymətləndirmək üçün müəyyən xərçəng növlərində yüzlərlə xəstə sınaqdan keçirilir. Faza 2 tədqiqatları bir neçə aydan 2 ilə qədər çəkə bilər və adətən nəzarət və ya plasebo qrupu yoxdur. Faza 2-yə daxil olan dərmanların təxminən üçdə biri 3. mərhələyə davam edəcəkdir.
• Faza 3 klinik tədqiqatları daha uzun çəkə və müəyyən xərçəng növü olan bir neçə yüzdən bir neçə minə qədər xəstəni əhatə edə bilər. Faza 3 sınaqlarının məqsədi dərmanın təhlükəsizliyini və effektivliyini daha böyük insan qrupunda qiymətləndirməkdir və bu sınaqlar adətən FDA-ya müraciət prosesində istifadə edilir.

Yuxarıdakı şəkildə görüldüyü kimi preklinik sınaqlardan (laboratoriya və heyvan tədqiqatlarından) keçmiş və ümidverici olduğu deyilən agentin insanlarda istifadə edilə bilmə ehtimalı %10-dan aşağıdır. Günümüzdə kurkumin (sarıkök), yüksək dozalı C vitamini, kannabis yağı, ökseotu kimi fitoterapiya məhsulu (bitki mənşəli müalicə) olaraq satılan əlavələrin demək olar ki, hamısı yalnız preklinik tədqiqatlarda özünü göstərə bilmiş, lakin insan klinik tədqiqat mərhələlərində dayanmış və dərman kimi istifadə ediləcək qədər effektiv tapılmamışdır.

Faza 3 sınaqlarının tarixən mühüm sınaqlar olduğu anlaşılır, çünki FDA-dan istifadə müraciəti üçün təsdiq almağa sübut təqdim edirlər; bunlar dərmanın müəyyən xəstəlikdə təsdiqlənməsini dəstəkləmək üçün sübut kimi istifadə edilən effektivlik sınaqlarıdır.

FDA tərəfindən təsdiqləndikdə bəzi dərmanlar 4. mərhələ sınağına davam edir. Burada istifadədən sonra məhsulun uzunmüddətli təsirləri izlənir.

FDA təsdiq prosesi

Klinikadan əvvəlki və klinik tədqiqatlardan alınan nəticələr potensial yeni dərmanın təhlükəsiz və effektiv olduğunu göstərdikdə dərman şirkəti FDA-ya NDA (new drug application, yeni dərman müraciəti) təqdim edəcəkdir. Bu müraciət yeni dərmanın bütün preklinik və klinik məlumatları ilə yanaşı təklif olunan istifadə təlimatını (etiket məlumatı), istifadə göstərişlərini, patent məlumatlarını, təhlükəsizlik yeniliklərini və sui-istifadə potensialını da ehtiva edir. FDA müraciəti aldıqdan sonra onun tam olub-olmadığına qərar verir. Natamam müraciətlər qeydiyyata alınmır və araşdırılmır. Müraciətlər tam nəzərdən keçirilməli və FDA tərəfindən 6 ilə 10 ay arasında qərar verilməlidir.

NDA-nın araşdırılması zamanı FDA qiymətləndirmə qrupu üzvləri müraciətin fərqli xüsusiyyətli bölmələrini nəzərdən keçirirlər. Qiymətləndirmə qrupu müraciəti məlumatların keyfiyyəti, həmçinin istehsal, manipulyasiya və ya məlumatların saxlanması baxımından qiymətləndirir. Məlumatları şərh etdikdən sonra FDA qiymətləndirmə qrupu potensial yeni dərmanın təsdiqlənib-təsdiqlənməməsi haqqında tövsiyə verir və yüksək vəzifəli FDA rəsmisi yekun qərar verir.

NDA kifayət qədər məlumat ehtiva etmirsə və ya başqa suallar yaranarsa FDA məsləhət komitəsinə müraciət edə bilər. Bu komitə müraciəti araşdıran və FDA-ya tövsiyə verən kənar mütəxəssislərdən ibarətdir. FDA yekun qərar verərkən məsləhət heyətinin tövsiyələrini nəzərə ala bilər.

Dərman təsdiqi prosesini sürətləndirmək səyləri

Dərman hazırlanması prosesi uzun ola bildiyindən və yeni təhlükəsiz və effektiv dərmanlara böyük ehtiyac duyulduğundan FDA dərmanın təsdiq prosesini sürətləndirə bilən müxtəlif seçimlərə malikdir.

Bunlara daxildir;

• Fast-track designation (sürətli yol təyinatı),
• Breakthrough therapy designation (sıçrayış terapiyası təyinatı),
• Accelerated approval pathway (sürətləndirilmiş təsdiq yolu) və
• Priority review designation (prioritet baxış təyinatı).

Bu sürətli təsdiq seçimlərinin hamısı hazırlanma və / və ya FDA-nın qiymətləndirmə müddətini azaltmaq üçün planlaşdırılmışdır və adətən preklinik və / və ya erkən klinik sınaqlarda böyük ümid verdiyi düşünülən birləşmələr üçün ayrılmışdır. Bu əlavə seçimlər xüsusilə onkologiyada geniş istifadə edilir, çünki xərçəng həyatı təhdid edən xəstəlikdir və xüsusilə metastatik xəstəlikdə yeni müalicələrə böyük qarşılanmamış ehtiyac var.

Dərmanlar sürətləndirilmiş təsdiq yolu ilə təsdiqləndikdə FDA effektivlik və təhlükəsizliyi təmin etmək üçün sonrakı klinik tədqiqatın aparılmasını tələb edir.

Göstərişdənkənar anlayışı

Dərman təsdiqləndikdən sonra şirkətə təsdiqlənmiş göstərişdə / xəstəlikdə dərmanını satmağa icazə verilir. Şirkət dərmanı istehsal edib paylamağa hazır olduqda həkimlər tərəfindən reseptlə yazıla bilər. Dərman reklamları FDA tərəfindən tənzimlənir və bütün reklamlar yalnız təsdiqlənmiş göstəriş üçün hazırlanmalı, dərmanın effektivliyi və potensial yan təsirləri haqqında doğru olmalıdır.

Etiketdə göstərilən göstərişlərə / xəstəliklərə görə verilən dərmanlar “on-label” (göstərişə uyğun) istifadə hesab edilir. Bununla belə bəzən dərmanlar, “off label” (göstərişdənkənar) resept kimi bilinən tətbiqlə dərmanın etiketində sadalananlardan başqa xəstəliklər üçün istifadə edilir. Dərman müəyyən göstəriş üçün təsdiqlənmişdir, çünki FDA həmin göstərişə aid elmi məlumatları nəzərdən keçirmişdir. Dərmanın etiketi əhatəsindən kənar istifadə üçün adətən kifayət qədər məlumat yoxdur. Bununla belə dərman haqqında təsir mexanizmi kimi göstərişdənkənar istifadə üçün effektiv müalicə yanaşması ola biləcəyini irəli sürən bəzi məlumatlar var. Bəzi hallarda beynəlxalq klinik praktika təlimatları FDA təsdiqi olmasa belə dərmanın göstərişdənkənar istifadəsini tövsiyə edə bilər, çünki dərc edilmiş ilkin tədqiqatlar fayda ola biləcəyini göstərir.

Onkologiyada göstərişdənkənar istifadə nə qədər yayılmışdır?

Kimyaterapiyaların xəstələrin %13 ilə %71-ində və hədəfə yönəlmiş ağıllı dərmanların % 62-sinin göstərişdənkənar istifadə edildiyi təxmin edilir. Göstərişdənkənar dərmanlar bütün onkologiya sahəsində istifadə olunsa da, daha çox metastatik xəstəliyi olanlar, palliativ qulluq alanlar və süd vəzi xərçəngi, mədəaltı vəzi, baş-boyun və ya yumurtalıq (qadın yumurtalığı) xərçəngi olan xəstələr arasında daha geniş istifadə edilir.

Xəstələr həmçinin klinik tədqiqatlarda iştirak edərək FDA tərəfindən hələ təsdiqlənməmiş dərmanlarla müalicə edilə bilər. Bundan əlavə FDA xəstələrin eksperimental dərmanlara çıxışını təmin edən yeni proqrama malikdir. May 2018-ci ildə ABŞ hökuməti “sınaq hüququ” (right-to-try, RTT) qanununu qəbul etdi. Bu qanun klinik sınaqlarda iştirak edə bilməyən xəstələrə digər bütün müalicə seçimlərini sınadıqdan sonra klinik sınaq mühitindən kənarda tədqiqat dərmanlarından istifadə etməyə icazə verir. Xəstələr həkimlərindən eksperimental dərmanlar haqqında soruşmaq hüququna malikdir, lakin həkimlərin xəstələrin bu eksperimental dərmanlara çıxışına kömək etməsi tələb olunmur. Həmçinin dərman şirkətlərinin dərman tələbini təsdiqləyəcəyinə və ya sığorta təminatçılarının bu tədqiqat müalicəsinin xərclərini ödəyəcəyinə zəmanət yoxdur. Ölkəmizdə də artıq çoxlu klinik tədqiqat aparılır. İyul 2019 etibarilə ölkəmizdə xərçəng sahəsində fəal davam edən 649 klinik tədqiqat var. Dünya üzrə isə xərçəng sahəsində 60,681 klinik tədqiqat var.

Klinik tədqiqatlar ölkənin sağlamlığı və gələcəyi üçün edilə bilən ən dəyərli sərmayələrdən biridir. İnkişaf etmiş ölkələrin bu mövzuya böyük əhəmiyyət verməsi və çox böyük maliyyə ayırması boş yerə deyil. Ölkəmizdə klinik tədqiqat mədəniyyətinin gəncliyini və ya klinik tədqiqatlara çıxış problemini həll etməyin ən yaxşı yolu əhalimizə veriləcək təlimlərlə klinik tədqiqatlar haqqında “insanlar üzərində təcrübə aparılır” ilkin qənaətindən qurtulmaq, xəstələrimizi uyğunluqlarına görə klinik tədqiqatlara yönəltmək və ya humanitar erkən çıxış proqramlarından faydalanmaqdır. Beləliklə bütün dünya ilə eyni vaxtda xəstələrimizi doğru müalicə seçimlərinə çatdırmaq adına ən mühüm addımlardan birini atmış olarıq.