کشف و تأیید داروهای سرطان چگونه انجام می‌شود؟

فرایند کشف و تأیید داروی سرطان، دهه‌ها، طول می‌کشد. در این راه دشوار، داستان موفقیت دانشمندان و شرکت‌ها بسیار کمتر از شکست است. داروی جدید چگونه کشف و تأیید می‌شود و چرا کشف این‌قدر دشوار است؟

نهادی که همه کشورهای جهان در تأیید داروهای جدید دنبال می‌کنند، سازمان غذا و داروی آمریکا،است (FDA). FDA مجموعه محصولات مصرفی شامل دارو، تجهیزات پزشکی، واکسن، فرآورده خون، عوامل زیستی، محصولات حیوانی و دامپزشکی، آرایشی، دخانیات، محصولات پرتوزا و غذا را تنظیم می‌کند.

FDA در 2018 برای، انکولوژی، 47 داروی جدید و در 2019 تاکنون 20 تأیید جدید داشته است.

سفر توسعه دارو

گرچه محصولات مسیر مقرراتی متفاوت دارند، بیشتر داروهای انکولوژی مسیر کلی مشابه دارند. مسیر سنتی حدود، 15 سال، طول می‌کشد، ولی صنعت دارو و FDA برای کاهش آن می‌کوشند.

توسعه طولانی است چون داروی بالقوه جدید ابتدا شناسایی و سپس در مطالعات پیش‌بالینی و، کارآزمایی بالینی،ارزیابی می‌شود. کشف از چند راه ممکن است؛ پژوهشگران می‌توانند ترکیبات بی‌شمار را در آزمایشگاه برای آثار مفید مانند توقف رشد یا کشتن سلول سرطان بیازمایند و دارو شناسایی کنند.

3 شاخه توسعه داروی سرطان:

• گاهی کشف جدید زیست‌شناسی سرطان به، مسیر رشد سرطان، و ساخت ترکیب هدف‌گیرنده آن در، طراحی هوشمند دارو،می‌انجامد.
• گاهی اثر مفید داروی موجود علیه سرطان متفاوت کشف می‌شود.
• در نهایت فناوری و / یا طراحی فرمول جدید می‌تواند رسیدن دارو به سلول سرطان در بدن را تغییر دهد؛ داروی ضدسرطان کم‌اثر قبلی به صورت ترکیب جدید مؤثرتر شود، مثلاً، راه‌حل‌های نانوفناوری،).

پس از آزمون نخست، هر ترکیب امیدبخش، عامل بالقوه ضدسرطان، بیشتر بررسی می‌شود. برای یافتن بهترین شیوه و دوز مصرف، سازوکار اثر، جذب و سوخت‌وساز بدن، تداخل دارویی و مقایسه اثربخشی، سلول سرطانی و حیوان در مطالعات، پیش‌بالینی، به کار می‌روند. آزمایش حیوانی اغلب برای اطلاعات دقیق دوز و سمیت (عوارض) استفاده می‌شود.

مطالعات فازها

اگر نتایج پیش‌بالینی امیدبخش باشد، مطالعه انسانی آغاز و ترکیب پیشرو وارد آزمون بالینی می‌شود. فرایند شامل چند مرحله است: فاز 1, فاز 2, فاز 3 و گاهی، فاز 4، که مرحله پس از تأیید نیز نام دارد. کارآزمایی‌ها با دقت برای پاسخ به پرسش‌های پژوهشی مشخص درباره ترکیب در بیماری معین طراحی می‌شوند.

• فاز 1، کوچک و معمولاً شامل حدود 20 تا 100 داوطلب سالم یا بیمار سرطان هدف است. هدف فاز 1 تعیین دوز ایمن است؛ گاهی اثربخشی نیز ارزیابی می‌شود. از داروهای واردشده به فاز 1، حدود % 60 به فاز 2 می‌روند.
• فاز 2، در صدها بیمار نوع سرطان مشخص، اثر ضدسرطان و عوارض را می‌آزماید. فاز 2 از چند ماه تا 2 سال طول می‌کشد و معمولاً گروه کنترل یا، دارونما، ندارد. حدود یک‌سوم داروهای فاز 2 به مرحله 3 ادامه می‌دهند.
• فاز 3، می‌تواند طولانی‌تر و شامل چندصد تا چندهزار بیمار سرطان مشخص باشد. هدف فاز 3 ارزیابی ایمنی و اثربخشی در جمعیت بزرگ‌تر است و معمولاً در درخواست FDA استفاده می‌شود.

شکل بالا نشان می‌دهد احتمال مصرف انسانی عامل گذشته از پیش‌بالینی آزمایشگاهی و حیوانی و امیدبخش، کمتر از %10 است. امروزه، کورکومین (زردچوبه)،, ویتامین C با دوز بالا،, روغن شاهدانه،, دارواش، و تقریباً همه مکمل‌های بازاریابی‌شده به عنوان گیاه‌درمانی تنها در پیش‌بالینی حضور داشته‌اند، در مراحل انسانی متوقف و برای مصرف دارویی به اندازه کافی مؤثر شناخته نشده‌اند.

مطالعات فاز 3 از نظر تاریخی، کلیدی، دانسته می‌شوند، چون شاهدی برای تأیید درخواست مصرف FDA ارائه می‌کنند؛ آزمون اثربخشی پشتیبان تأیید دارو در بیماری مشخص‌اند.

اگر FDA تأیید کند، برخی داروها به آزمون مرحله 4 ادامه می‌دهند؛ آثار بلندمدت پس از مصرف پایش می‌شود.

فرایند تأیید FDA

وقتی نتایج پیش‌بالینی و بالینی ایمنی و اثربخشی را نشان دهند، شرکت به FDA درخواست NDA (new drug application، درخواست داروی جدید) می‌دهد. همه داده‌های پیش‌بالینی و بالینی، بروشور پیشنهادی، دستور مصرف، اطلاعات پتنت، به‌روزرسانی ایمنی و ظرفیت سوءمصرف را شامل می‌شود. FDA کامل بودن درخواست را تعیین می‌کند؛ ناقص‌ها ثبت و بررسی نمی‌شوند. درخواست کامل باید بررسی و ظرف 6 تا 10 ماه تصمیم داده شود.

در بررسی NDA، اعضای گروه FDA بخش‌های تخصصی را بررسی می‌کنند. کیفیت داده، تولید، دست‌کاری یا نگهداری داده ارزیابی می‌شود. پس از تفسیر، گروه توصیه تأیید یا رد داروی جدید را می‌دهد و مسئول ارشد FDA تصمیم نهایی می‌گیرد.

اگر NDA کافی نباشد یا پرسش تازه باشد، FDA می‌تواند کمیته مشاور از متخصصان بیرونی بخواهد که درخواست را بررسی و توصیه کنند. FDA هنگام تصمیم نهایی ممکن است توصیه آن‌ها را لحاظ کند.

تلاش برای تسریع تأیید دارو

چون توسعه طولانی است و، نیاز بزرگ به داروی ایمن و مؤثر جدید، وجود دارد، FDA گزینه‌هایی برای تسریع تأیید دارد.

شامل؛

• عنوان Fast-track، (مسیر سریع)،
• عنوان Breakthrough therapy، (درمان نوآورانه)،
• مسیر Accelerated approval، (تأیید تسریع‌شده) و،
• عنوان Priority review، (بررسی اولویت‌دار) است.

همه گزینه‌های سریع برای کوتاه کردن توسعه و / یا بررسی FDA طراحی و معمولاً برای ترکیبات بسیار امیدبخش در پیش‌بالینی و / یا بالینی اولیه‌اند. در انکولوژی رایج‌اند چون سرطان تهدیدکننده زندگی است و به‌ویژه در، متاستاتیک، نیاز بزرگ برآورده‌نشده به درمان جدید وجود دارد.

در تأیید تسریع‌شده، FDA کارآزمایی بعدی برای تضمین اثربخشی و ایمنی می‌خواهد.

مفهوم خارج از اندیکاسیون

پس از تأیید، شرکت مجاز به بازاریابی دارو در اندیکاسیون / بیماری تأییدشده است. با آمادگی تولید و توزیع، پزشک می‌تواند تجویز کند. FDA تبلیغ را تنظیم می‌کند؛ همه تبلیغ‌ها فقط برای اندیکاسیون تأییدشده و درست درباره اثربخشی و عوارض بالقوه باشند.

دارویی که طبق اندیکاسیون‌ها / بیماری‌های مشخص در برچسب تجویز شود، مصرف «on-label» (مطابق اندیکاسیون) محسوب می‌شود. با این حال گاهی داروها، «off label» (خارج از اندیکاسیون)، برای بیماری خارج از فهرست برچسب تجویز می‌شود. تأیید معین یعنی FDA داده علمی همان اندیکاسیون را بررسی کرده است. معمولاً برای مصرف خارج از برچسب داده کافی نیست، ولی اطلاعاتی مانند سازوکار اثر می‌تواند رویکرد مؤثر خارج از اندیکاسیون را مطرح کند. گاهی راهنمای بالینی بین‌المللی حتی بدون تأیید FDA توصیه می‌کند، چون مطالعات اولیه منتشرشده احتمال سود نشان داده‌اند.

مصرف خارج از اندیکاسیون در انکولوژی چقدر شایع است؟

برآورد می‌شود شیمی‌درمانی در %13 تا %71 بیماران و، داروهای هوشمند هدفمند، در % 62 خارج از اندیکاسیون مصرف شوند. در سراسر انکولوژی استفاده می‌شود، اما در متاستاز، مراقبت تسکینی، دریافت‌کنندگان آن و بیماران مبتلا به سرطان پستان، پانکراس، سر و گردن یا تخمدان زنان، از گروه‌هایی هستند که این مصرف در آن‌ها شایع‌تر است.

بیماران همچنین با، شرکت در کارآزمایی، می‌توانند داروی هنوز تأییدنشده FDA بگیرند. FDA برنامه جدید دسترسی به داروی آزمایشی نیز دارد. در مه 2018 دولت آمریکا قانون «حق آزمودن» (right-to-try، RTT) را تصویب کرد. بیمار ناتوان از شرکت در کارآزمایی، پس از همه گزینه‌های دیگر، می‌تواند خارج از کارآزمایی داروی پژوهشی بگیرد. حق پرسیدن از پزشک را دارد، ولی پزشک ملزم به کمک دسترسی نیست. همچنین تضمینی نیست شرکت درخواست را بپذیرد یا بیمه هزینه درمان پژوهشی را بدهد. در کشور ما، نیز اکنون کارآزمایی‌های فراوان انجام می‌شود. تا ژوئیه 2019 در سرطان، 649 کارآزمایی بالینی، فعال وجود دارد. در جهان 60,681 کارآزمایی سرطان هست.

کارآزمایی از ارزشمندترین سرمایه‌گذاری‌های سلامت و آینده کشور است. اهمیت و بودجه عظیم کشورهای پیشرفته بی‌دلیل نیست. بهترین راه رفع جوان بودن فرهنگ کارآزمایی یا مشکل دسترسی در کشور، آموزش برای رفع پیش‌داوری «روی انسان آزمایش می‌کنند»، ارجاع بیماران مناسب به کارآزمایی یا استفاده از دسترسی زودهنگام انسان‌دوستانه است. بدین ترتیب یکی از مهم‌ترین گام‌های رساندن همزمان بیماران به درمان درست با جهان را برمی‌داریم.