ما هو كريزوتينيب (Xalkori)؟ موافقة FDA والترخيص والتغطية المالية في تركيا

كريزوتينيب (Xalkori)

• موافقة FDA: نعم، تاريخ الموافقة الأولى: 26 أغسطس 2011، من FDA لعلاج KHDAK النقيلي الإيجابي لـALK.
• الاسم التجاري: Xalkori
• المادة الفعالة: كريزوتينيب
• طريقة الإعطاء: فموي، عن طريق الفم على شكل كبسولة
• الفئة: مثبط التيروزين كيناز (TKI)
• التصنيف: علاج موجه
• الشركة المصنعة: Pfizer Inc.
• التوزيع / وضع الترخيص في تركيا:مرخص في تركيا وتوزعه Pfizer تركيا.
• السرطانات المعتمد لها: KHDAK النقيلي الإيجابي لـALK، وKHDAK النقيلي الإيجابي لـROS1

ما هو كريزوتينيب؟ وما آلية عمله؟

صُمم دواء السرطان Xalkori، الذي مادته الفعالة كريزوتينيب، لتعطيل وظيفة بروتين موجود في الخلايا السرطانية يسمى كيناز اللمفوما الكشمية (ALK) ، وهو ناتج عن جينين متحورين ومندمجين. ويسبب البروتين المتكون نتيجة اندماج ALK نمو الخلية السرطانية وانقسامها بسرعة أكبر، وبقاءها حية مدة أطول. سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK)، يحمل نحو %2 إلى %7 من مرضاه هذه الطفرة. ومن خلال تعطيل وظيفة بروتين ALK النشط بصورة غير طبيعية، يبطئ كريزوتينيب نمو السرطان ويسبب موت بعض الخلايا السرطانية.

- موضوع ذو صلة: ما هو اندماج ALK؟ وماذا تعني طفرة ALK في سرطان الرئة؟

ما آلية عمله؟

البروتينات المستهدفة:

يثبط كريزوتينيب بصورة انتقائية كينازات التيروزين ALK، كيناز اللمفوما الكشمية، وROS1 وMET، مستقبل عامل نمو الخلايا الكبدية.

كيف يعمل:

تستقبل هذه الكينازات إشارات من عوامل النمو على سطح الخلية وتنقلها إلى داخلها. وعند تنشيطها تسرع تكاثر الخلايا وبقاءها وعمليات النقائل عبر مساري RAS/RAF/MEK/ERK وPI3K/AKT/mTOR.

يرتبط كريزوتينيب بموقع ارتباط ATP في هذه المستقبلات ويمنع فسفرتها. وبذلك:

• تنقطع إشارات النمو داخل الخلية،
• يتوقف تكاثر الخلايا الورمية،
• يزداد الاستماتة، أي موت الخلايا المبرمج.

يظهر فعالية عالية خصوصًا في خلايا KHDAK التي تحمل إعادة ترتيب في جين ALK أو ROS1. ولأن هذه الكينازات ليست نشطة في الخلايا الطبيعية، يتحقق تأثير موجه وانتقائي.

📜 تاريخ موافقات FDA، إدارة الغذاء والدواء الأمريكية

• 14 يوليو 2022: وافقت FDA على Xalkori، كريزوتينيب، للأورام الليفية العضلية الالتهابية الإيجابية لـALK.
• 14 يناير 2021: اعتمدت FDA دواء Xalkori، كريزوتينيب، من Pfizer لعلاج اللمفوما الكشمية كبيرة الخلايا الإيجابية لـALK لدى الأطفال والبالغين الشباب.
• 11 مارس 2016: وسعت FDA استخدام Xalkori، كريزوتينيب، ليشمل علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) الإيجابي لـROS1.
• 26 أغسطس 2011: وافقت FDA على Xalkori، كريزوتينيب، مع اختبار تشخيصي مرافق، لنوع سرطان الرئة غير صغير الخلايا في مرحلة متقدمة.
• 17 مايو 2011: أعلنت Pfizer تقديم طلب دواء جديد (NDA) لكريزوتينيب بالتزامن إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووزارة الصحة والعمل والرعاية الاجتماعية اليابانية.
• 12 يناير 2011: أعلنت Pfizer أنها بدأت في الولايات المتحدة التقديم المتدرج لطلب دواء جديد لكريزوتينيب (PF-02341066)، الدواء البحثي الذي أُدرج في مسار الموافقة السريعة لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) المتقدم والإيجابي لـALK.

🇹🇷 الترخيص في تركيا

مرخص في تركيا وتوزعه Pfizer تركيا.

💳 وضع التغطية المالية من SGK

اعتبارًا من 06-05-2021، تغطي SGK تكلفته في الحالات التالية.

• تغطي المؤسسة تكاليف استخدامه علاجًا منفردًا في الخط الأول حتى تقدم المرض لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) المتقدم، الذين تأكدت إيجابيتهم لكيناز اللمفوما الكشمية (ALK) أو مستقبل التيروزين كيناز C-ROS 1 (ROS-1) باختبار FISH في مختبر معتمد.
• تغطي المؤسسة تكاليف استخدامه في الخط الثاني حتى تقدم المرض لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) النقيلي، الذين تأكدت إيجابيتهم لكيناز اللمفوما الكشمية (ALK) باختبار FISH في مختبر معتمد، وتلقوا علاجًا كيميائيًا سابقًا ثم تقدم المرض لديهم.
• لا تغطي المؤسسة تكاليف استخدام كريزوتينيب بصورة متتابعة أو مشتركة لعلاج المرضى الذين تقدم المرض لديهم بعد العلاج بأليكتينيب أو بريغاتينيب أو لورلاتينيب أو سيريتينيب.
• من دون موافقة إضافية من Titck؛ يكون استخدامه مناسبًا لدى مرضى KHDAK في المرحلة 4 مع طفرة تخطي الإكسون 14. ولدى من لديهم تضخيم Met، يكون الاستخدام مناسبًا إذا كان عدد النسخ 10 أو أكثر.

السعر في يوليو 2026: Xalkori بعيار 200 mg وعدد 60 كبسولة كبسولة بسعر 119.092,59 TL، وXalkori بعيار 250 mg وعدد 60 كبسولة بسعر 127.169,50 TL.

• هذه المعلومات للتوعية العامة ولا تحل محل الطبيب/الصيدلي. استشر صيدليك بشأن الأسعار.

🧬 آلية المقاومة

طفرات الجين المستهدف، الطفرات الثانوية

• طفرات مقاومة ALK: تؤدي L1196M، طفرة «حارس البوابة»، إلى تغير تشكلي في موقع ارتباط ATP، فلا يعود كريزوتينيب قادرًا على الارتباط بفعالية.
• تمنع طفرات أخرى مثل G1269A وS1206Y وF1174L وG1202R أيضًا ارتباط كريزوتينيب بنطاق الكيناز.
• طفرات ROS1: طفرة G2032R هي آلية المقاومة الأكثر شهرة.

تنشيط مسارات الإشارة الالتفافية

• تنشط الخلية الورمية مسارات تكاثر أخرى، وليس ALK/ROS1 وحده: إذ تعمل مسارات EGFR وKIT وKRAS وPI3K/AKT وتتجاوز تثبيط كريزوتينيب. ونتيجةً لذلك يستمر نمو الخلية.

تضخيم MET

• توفر زيادة مستقبل التيروزين كيناز MET إشارة نمو بديلة.
• رغم أن كريزوتينيب يحمل خصائص مثبط MET، فقد يكون غير فعال عند مستويات التضخيم المرتفعة.

عوامل دوائية / مرتبطة بالدواء

• كريزوتينيب ركيزة للبروتين السكري P. ويؤدي فرط تعبير P-gp إلى طرح الدواء خارج الخلية.
• وهذا يسبب انخفاض تركيز الدواء داخل الورم.

📦 الامتصاص

• يُمتص جيدًا بعد تناوله فمويًا.
• Tmax، زمن بلوغ ذروة التركيز في البلازما: نحو 4–6 ساعات.
• التوافر الحيوي: نحو %43.
• تناوله مع الطعام لا يؤثر كثيرًا في التوافر الحيوي.

📦 التوزع

• الارتباط ببروتينات البلازما: نحو %91، خصوصًا الألبومين.
• حجم التوزع (Vd): نحو 1772 L؛ ينتشر على نطاق واسع في الأنسجة.
• يمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغي جزئيًا، لكن فعاليته محدودة في نقائل الجهاز العصبي المركزي، ولذلك تُفضل الأجيال اللاحقة من ALK TKI.

📦 الاستقلاب

• يُستقلب بدرجة كبيرة في الكبد.
• CYP3A4/5 هي الإنزيمات المسؤولة الرئيسية.
• له مستقلبات فعالة، مثل كريزوتينيب O-desalkil، لكن الفعالية الأساسية تعود إلى المركب الأصلي.
• لذلك قد تؤثر المثبطات القوية لـCYP3A، مثل كيتوكونازول وكلاريثروميسين، أو محفزاته، مثل ريفامبيسين وكاربامازيبين، بدرجة كبيرة في مستويات كريزوتينيب في البلازما.

📦 الإطراح

• نصف العمر (t½): نحو 42 ساعة؛ ولذلك يُعطى بجرعة 2 مرات يوميًا (BID).
• يُطرح %63 مع البراز، دواءً غير متغير ومستقلبات
• و%22 مع البول.
• لا يُلاحظ تراكم كبير في القصور الكلوي الخفيف إلى المتوسط، لكن القصور الكبدي يقلل تصفية الدواء.

💉 نظام الجرعات وطريقة الاستخدام

• كريزوتينيب كبسولة صلبة بعيار 250 mg تُؤخذ فمويًا. ويُتناول الدواء بانتظام كل يوم.
• تُؤخذ كبسولة 1 بعيار 250mg صباحًا وكبسولة 1 بعيار 250mg مساءً. ويجب أن يكون الفاصل بين جرعتي الصباح والمساء 12 ساعة.
• قد يسبب كريزوتينيب الغثيان. ولمنعه يمكنك تناول دواء الغثيان الذي وصفه طبيبك قبل تناول crizotinib بـ30-60dk.
• يجب ابتلاع كبسولات كريزوتينيب مع الكثير من الماء. لا تفتح الكبسولات ولا تسحقها ولا تذبها في أي سائل.
• إذا لم يمضِ وقت طويل منذ نسيان كريزوتينيب فتناول دواءك فورًا. لكن إذا مضت أكثر من 8 ساعات على الجرعة التي نسيتها، فلا تعوض الجرعة.
• إذا حدث قيء بعد تناول الدواء فلا تكرر الجرعة.
• قد تتداخل بعض الأدوية مع كريزوتينيب. أبلغ طبيبك إذا كنت ستبدأ دواءً جديدًا.
• من المعروف أن الجريب فروت وعصيره وعشبة القديس يوحنا وبعض الأدوية المهدئة تتداخل مع crizotinib.

🔄 التداخلات الدوائية

مثبطات CYP3A

• المثبطات القوية، مثل كيتوكونازول وإيتراكونازول وكلاريثروميسين ونيفازودون وبوساكونازول وغيرها
• تزيد مستوى كريزوتينيب وترفع خطر السمية، مثل إطالة QT وارتفاع إنزيمات الكبد وسمية الجهاز الهضمي GİS.
• يجب تجنب الاستخدام المشترك. وإذا كان ضروريًا فيلزم تعديل الجرعة أو المراقبة الدقيقة.

محفزات CYP3A

• ريفامبيسين وكاربامازيبين وفينيتوين وعشبة القديس يوحنا، St. John’s wort، وغيرها.
• تسرع استقلاب كريزوتينيب وتخفض مستواه في البلازما، مما يؤدي إلى فقدان الفعالية.
• يجب عدم استخدامها معًا.

ركائز CYP3A

• لأن كريزوتينيب مثبط CYP3A أيضًا، فقد يرفع مستويات ركائز CYP3A الأخرى.
• مثل البنزوديازيبينات وحاصرات قنوات الكالسيوم ومثبطات المناعة، مثل تاكروليموس وسيكلوسبورين.

الأدوية التي تطيل QT

• قد يطيل كريزوتينيب فترة QT.
• مشاركات خطرة: أميودارون وسوتالول وبعض مضادات الذهان، مثل هالوبيريدول وزيبراسيدون، والمضادات الحيوية الماكروليدية.
• التوصية: يجب مراقبة تخطيط القلب EKG والشوارد.

الأدوية التي ترفع pH المعدة

• قد تقلل مثبطات مضخة البروتون، مثل أوميبرازول، ذوبانية كريزوتينيب، لكن تأثيرها المهم سريريًا وُجد محدودًا. ومع ذلك يُوصى بالحذر.

مضادات التخثر

• قد يزيد خطر النزف عند استخدامه مع وارفارين أو DOAC، مثل أبيكسابان وريفاروكسابان، عبر CYP3A وP-gp.

أمور أخرى ينبغي الانتباه إليها

• عصير الجريب فروت: مثبط CYP3A يرفع مستوى كريزوتينيب، ويجب عدم استخدامه.
• ركائز P-gp، مثل ديجوكسين: لأن كريزوتينيب مثبط P-gp، فقد يرفع مستويات هذه الأدوية.

🤒 ما الآثار الجانبية لكريزوتينيب؟

تظهر أدناه الآثار الجانبية الأكثر ورودًا مع كريزوتينيب في الدراسات السريرية. وترد أحيانًا بنطاقات مئوية، مثل الإسهال بنسبة %48-61. وسبب ذلك اختلاف بعض النتائج بين الدراسات السريرية:

• الغثيان (% 56)
• الإسهال (% 48 - 61)
• القيء (% 47)
• دمع العين ومشاكل الرؤية (% 41-71)
• التهاب الجيوب الأنفية (26 -% 32)
• تغير التذوق في الفم (% 26)
• ألم البطن (% 26)
• الإمساك (% 24 - 43)
• السعال (% 23)
• الصداع (% 22)
• انخفاض خلايا الدم البيضاء [قلة العدلات] (% 21)
• ألم أطراف الأصابع (% 20)
• الحمى (% 19)
• وذمة الذراعين والساقين (% 16 - 49)
• ألم الذراع أو الساق (% 16)
• الدوار (% 15 - 22)
• تقرحات الفم (% 14)
• نقص الشهية (% 13 - 30)
• ضيق التنفس (% 13 - 18)
• الضعف (% 13)
• أذى الكبد (% 12 - 38)
• التعب (% 10 - 29)
• فقر الدم، انخفاض خلايا الدم الحمراء، (% 8)
• طفح جلدي (% 9)
• تساقط الشعر (% 8)
• أذى الرئة (% 1)

يتوقف نحو % 6 -% 12 من المرضى عن استخدام crizotinib بسبب آثار جانبية غير مقبولة.

🩺 ما تواتر المتابعة المطلوبة؟

يُوصى بفحص الدم قبل بدء العلاج. وبعد البدء تُفحص تحاليل الدم مرة كل أسبوعين خلال الشهر الأول، ثم مرة شهريًا. والفحوص اللازمة هي تعداد الدم الكامل، الهيموغرام، واللوحة الاستقلابية الشاملة، الكيمياء الحيوية، ومستوى المغنيسيوم في الدم.

🖼️ متى يُجرى التصوير الشعاعي؟

يمكن إجراء التصوير قبل العلاج وأثناءه نحو كل 6 إلى 8 أسابيع. وتشمل إجراءات التصوير الأشعة السينية و التصوير بالرنين المغناطيسي (MRG)والتصوير المقطعي المحوسب (BT) أو التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) . ويمكن إجراء تخطيط كهربائية القلب (EKG) دوريًا أثناء العلاج لتقييم نظم قلبك.

⚠️ ما الذي ينبغي الانتباه إليه أثناء استخدام كريزوتينيب؟

• قد يزيد استخدام كريزوتينيب مع بعض الأدوية الأخرى خطر حدوث مشكلة نادرة لكنها خطيرة في نظم القلب تُعرف باسم «إطالة فترة QTc». وإذا كانت لديك أدوية أخرى تستخدمها فناقش ذلك مع طبيبك أو صيدليك.
• يجب أن يراجع صيدلي الأورام قائمة أدويتك دائمًا للتأكد من منع التداخلات الدوائية أو تدبيرها على نحو مناسب.
• ينبغي عدم لمس الأدوية باليد. ويمكنك تناولها بإخراجها إلى كوب فارغ أو باستخدام قفازات.
• اشرب الكثير من السوائل، نحو لترين يوميًا، ما لم يقيدها طبيبك.
• قد تكون معرضًا للعدوى. لذلك حاول الابتعاد عن الازدحام أو المصابين بنزلات البرد، وأبلغ طبيبك عند حدوث حمى أو أي علامة أخرى للعدوى.
• قد يسبب كريزوتينيب تغيرات في الرؤية ودوارًا وتعبًا. وإذا ظهرت لديك أي من هذه الأعراض، فتوخَّ الحذر عند قيادة السيارة أو تشغيل الآلات أو أي نشاط يتطلب اليقظة.
• قد تظهر حساسية لضوء الشمس وحروق شمسية خلال استخدام الأدوية. ولمنع ذلك حاول عدم قضاء الوقت تحت الشمس ظهرًا. وارتدِ عند الخروج ما يحمي جسمك من الشمس، مثل النظارات الشمسية والمظلة وغيرها. واستخدم بعامل حماية 15 أو أكثر كريمات الوقاية من الشمس للحماية.
• احصل على الكثير من الراحة.
• التغذية الجيدةاحرص عليها.
• ينبغي عدم الإنجاب أثناء استخدام كريزوتينيب. استخدم وسيلة تنظيم أسرة تناسبك. ويجب الاستمرار باستخدام وسائل حاجزية مثل الواقي الذكري حتى 90 يومًا بعد آخر جرعة من كريزوتينيب.
• لا ترضعي أثناء تناول كريزوتينيب. ويجب عدم الإرضاع حتى 45 يومًا بعد آخر جرعة من كريزوتينيب.
• عمومًا ينبغي تقليل المشروبات الكحولية إلى الحد الأدنى أو تجنبها تمامًا. وإذا واجهت أيًا من الأعراض التالية ليلًا أو نهارًا، فتواصل مع مختص الرعاية الصحية وتوجه إلى قسم الطوارئ في أقرب مستشفى:
• حرارة 38º C أو أعلى، وقشعريرة، وهي علامات محتملة للعدوى
• علامات رد الفعل التحسسي: طفح أو شرى أو حكة أو احمرار الجلد أو أزيز أو ضيق في الصدر أو الحلق أو صعوبة التنفس أو الكلام أو ضيق النفس.