Что такое кризотиниб (Xalkori)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

Кризотиниб (Xalkori)

• Одобрение FDA: Да, дата первого одобрения: 26 августа 2011 (FDA при ALK-положительном метастатическом НМРЛ).
• Торговое название: Xalkori
• Действующее вещество: Кризотиниб
• Способ применения: Перорально (через рот, капсула)
• Класс: Ингибитор тирозинкиназы (TKI)
• Категория: Таргетная терапия
• Производитель: Pfizer Inc.
• Распространение / регистрация в Турции:Зарегистрирован в Турции и распространяется Pfizer Türkiye.
• Виды рака, при которых одобрен: ALK-положительный метастатический НМРЛ, ROS1-положительный метастатический НМРЛ

Что такое кризотиниб? Каков механизм действия?

Противоопухолевый препарат Xalkori с действующим веществом кризотинибом разработан для блокирования функции белка в раковых клетках под названием киназа анапластической лимфомы (ALK) — продукта двух мутировавших и соединившихся генов. Белок, образующийся при слиянии ALK, заставляет раковую клетку быстрее расти и делиться, позволяя ей жить дольше. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ): приблизительно от %2 до %7 пациентов имеют эту мутацию. Блокируя функцию аномально активного ALK, кризотиниб замедляет рост рака и вызывает смерть части раковых клеток.

- По теме: Что такое слияние ALK? Что означает мутация ALK при раке легкого?

Каков механизм действия?

Белки-мишени:

Кризотиниб избирательно ингибирует тирозинкиназы ALK (киназу анапластической лимфомы), ROS1 и MET (рецептор фактора роста гепатоцитов).

Как работает:

Эти киназы получают сигналы факторов роста на поверхности клетки и передают внутрь. При активации через пути RAS/RAF/MEK/ERK и PI3K/AKT/mTOR они ускоряют пролиферацию, выживание и метастазирование клетки.

Кризотиниб связывается с участком связывания ATP этих рецепторов и препятствует фосфорилированию. Благодаря этому:

• Прерываются внутриклеточные сигналы роста,
• Останавливается размножение опухолевых клеток,
• Усиливается апоптоз (запрограммированная клеточная смерть).

Особенно эффективен в клетках НМРЛ с перестройкой (rearrangement) генов ALK или ROS1. Поскольку в нормальных клетках эти киназы неактивны, обеспечивается направленное избирательное действие.

📜 История одобрений FDA (Управления США по контролю за продуктами питания и лекарствами)

• 14 июля 2022: FDA одобрило Xalkori (кризотиниб) при ALK-положительных воспалительных миофибробластических опухолях.
• 14 января 2021: Xalkori (кризотиниб) Pfizer одобрен FDA для лечения ALK-положительной анапластической крупноклеточной лимфомы у детей и молодых взрослых.
• 11 марта 2016 : FDA расширило применение Xalkori (кризотиниба), включив ROS1-положительный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
• 26 августа 2011: FDA одобрило Xalkori (кризотиниб) вместе с сопутствующим диагностическим тестом при распространенном немелкоклеточном раке легкого.
• 17 мая 2011: Pfizer сообщила об одновременной подаче заявки на новый препарат (NDA) кризотиниб в FDA США и Министерство здравоохранения, труда и благосостояния Японии.
• 12 января 2011 : Pfizer сообщила о начале поэтапной подачи заявки на новый препарат (rolling submission) в США для исследуемого кризотиниба (PF-02341066), включенного в ускоренную процедуру одобрения для пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ.

🇹🇷 Регистрация в Турции

Зарегистрирован в Турции и распространяется Pfizer Türkiye.

💳 Возмещение стоимости SGK

С 06-05-2021 SGK оплачивает в следующих случаях.

• При положительном статусе киназы анапластической лимфомы (ALK) либо рецепторной тирозинкиназы C-ROS 1 (ROS-1), подтвержденном FISH в аккредитованной лаборатории, учреждение оплачивает монотерапию до прогрессирования в первой линии распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
• При положительном ALK, подтвержденном FISH в аккредитованной лаборатории, учреждение оплачивает применение до прогрессирования во второй линии метастатического НМРЛ после химиотерапии с последующим прогрессированием.
• При прогрессировании после алектиниба, бригатиниба, лорлатиниба или церитиниба последовательное либо комбинированное применение кризотиниба учреждением не оплачивается.
• Без дополнительного одобрения Titck применение подходит при НМРЛ стадии 4 с мутацией пропуска экзона 14. При амплификации Met подходит, если число копий 10 или выше.

Цена на июль 2026: Xalkori 200 mg, 60 капсул, капсулы — 119.092,59 TL; Xalkori 250 mg, 60 капсул — 127.169,50 TL.

• Сведения не заменяют врача/фармацевта и даны для общей информации. Цены уточняйте у фармацевта.

🧬 Механизм устойчивости

Мутации генов-мишеней (вторичные мутации)

• Мутации устойчивости ALK: L1196M («gatekeeper»); меняет конформацию участка связывания ATP, и кризотиниб больше не связывается эффективно.
• Другие мутации, например G1269A, S1206Y, F1174L, G1202R, также препятствуют связыванию кризотиниба в киназном домене.
• Мутации ROS1: G2032R — наиболее известный механизм устойчивости.

Активация обходных сигнальных путей

• Опухолевая клетка активирует не только ALK/ROS1, но и другие пути пролиферации: EGFR, KIT, KRAS, PI3K/AKT обходят подавление кризотинибом. В результате рост продолжается.

Амплификация MET

• Увеличение рецепторной тирозинкиназы MET дает альтернативный сигнал роста.
• Хотя кризотиниб — ингибитор MET, при высоком уровне амплификации он может быть неэффективен.

Фармакологические/лекарственные факторы

• Кризотиниб — субстрат P-гликопротеина. Сверхэкспрессия P-gp выводит препарат из клетки.
• Это снижает внутриопухолевую концентрацию препарата.

📦 Всасывание

• Хорошо всасывается после приема внутрь.
• Tmax (время максимальной плазменной концентрации): около 4–6 часов.
• Биодоступность: примерно %43.
• Пища мало влияет на биодоступность.

📦 Распределение

• Связывание с белками плазмы: примерно %91, особенно с альбумином.
• Объем распределения (Vd): около 1772 L; широко распределяется в тканях.
• Частично проходит гематоэнцефалический барьер, но эффективность при метастазах в центральную нервную систему ограниченна, поэтому предпочитают более поздние поколения ALK TKI.

📦 Метаболизм

• Преимущественно метаболизируется в печени.
• Основные ответственные ферменты — CYP3A4/5.
• Есть активные метаболиты, например O-дезалкилкризотиниб, но основное действие принадлежит исходному соединению.
• Поэтому сильные ингибиторы CYP3A (кетоконазол, кларитромицин) или индукторы (рифампицин, карбамазепин) могут серьезно влиять на плазменный уровень кризотиниба.

📦 Выведение

• Период полувыведения (t½): около 42 часов; поэтому дозируют 2 раза в день (BID).
• %63 выводится с калом (неизмененный препарат и метаболиты)
• %22 — с мочой.
• При легкой–умеренной почечной недостаточности серьезного накопления нет, но печеночная недостаточность снижает клиренс препарата.

💉 Диапазон доз и применение

• Кризотиниб — твердая капсула 250 mg для приема внутрь. Препарат принимают регулярно каждый день.
• Принимают 1 капсулу 250mg утром и 1 капсулу 250mg вечером. Между дозами должно быть 12 часов.
• Кризотиниб может вызвать тошноту. Для профилактики за 30-60 минут до crizotinib можно принять назначенное врачом противорвотное.
• Капсулы нужно глотать с большим количеством воды. Не открывайте, не измельчайте и не растворяйте в какой-либо жидкости.
• Если после пропуска кризотиниба прошло немного времени, сразу примите его. НО если с пропущенной дозы прошло более 8 часов, не восполняйте ее.
• При рвоте после приема не повторяйте дозу.
• Некоторые лекарства взаимодействуют с кризотинибом. Если начинаете новый препарат, сообщите врачу.
• Известно взаимодействие crizotinib с грейпфрутом и его соком, зверобоем и некоторыми успокоительными.

🔄 Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы CYP3A

• Сильные ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, нефазодон, позаконазол и другие)
• Повышают уровень кризотиниба и риск токсичности: удлинение QT, рост печеночных ферментов, токсичность желудочно-кишечного тракта.
• Совместного применения избегают. При необходимости нужны коррекция дозы или тщательное наблюдение.

Индукторы CYP3A

• Рифампицин, карбамазепин, фенитоин, St. John’s wort (зверобой) и другие.
• Ускоряют метаболизм кризотиниба и снижают уровень в плазме, приводя к потере эффективности.
• Не следует применять совместно.

Субстраты CYP3A

• Поскольку кризотиниб сам является ингибитором CYP3A, он может повышать уровни других субстратов CYP3A.
• Примеры: бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов, иммунодепрессанты (такролимус, циклоспорин).

Препараты, удлиняющие QT

• Кризотиниб может удлинять интервал QT.
• Рискованные сочетания: амиодарон, соталол, некоторые антипсихотики (галоперидол, зипрасидон), макролидные антибиотики.
• Рекомендация: контроль ЭКГ и электролитов.

Препараты, повышающие желудочный pH

• Ингибиторы протонной помпы (омепразол и другие) могут снижать растворимость кризотиниба, но клинически значимое влияние оказалось ограниченным. Все же рекомендуется осторожность.

Антикоагулянты

• Совместно с варфарином и DOAC (апиксабан, ривароксабан) могут повышать риск кровотечения через CYP3A и P-gp.

Другое, требующее внимания

• Грейпфрутовый сок: ингибирует CYP3A и повышает уровень кризотиниба, употреблять нельзя.
• Субстраты P-gp (например дигоксин): кризотиниб как ингибитор P-gp может повышать уровни этих препаратов.

🤒 Каковы побочные эффекты кризотиниба?

Ниже наиболее частые побочные эффекты кризотиниба из клинических исследований. Иногда проценты даны диапазоном, например диарея %48-61, поскольку результаты исследований различаются:

• Тошнота (% 56)
• Диарея (% 48 - 61)
• Рвота (% 47)
• Слезотечение и нарушения зрения (% 41-71)
• Синусит (26 -% 32)
• Изменение вкуса во рту (% 26)
• Боль в животе (% 26)
• Запор (% 24 - 43)
• Кашель (% 23)
• Головная боль (% 22)
• Снижение белых клеток крови [нейтропения] (% 21)
• Боль в кончиках пальцев (% 20)
• Лихорадка (% 19)
• Отек рук и ног (% 16 - 49)
• Боль в руке или ноге (% 16)
• Головокружение (% 15 - 22)
• Язвы во рту (% 14)
• Снижение аппетита (% 13 - 30)
• Одышка (% 13 - 18)
• Слабость (% 13)
• Повреждение печени (% 12 - 38)
• Усталость (% 10 - 29)
• Анемия [снижение эритроцитов] (% 8)
• Кожная сыпь (% 9)
• Выпадение волос (% 8)
• Повреждение легких (% 1)

Примерно у пациентов% 6 -% 12 прием crizotinib прекращается из-за неприемлемых побочных эффектов.

🩺 Как часто нужно наблюдение?

До лечения рекомендуют анализы крови. После начала в первый месяц их проверяют каждые две недели, затем ежемесячно. Нужны общий анализ крови (гемограмма), развернутая метаболическая панель (биохимия) и уровень магния в крови.

🖼️ Когда проводят визуализацию?

Визуализацию можно проверять до лечения и в ходе него примерно каждые 6 — 8 недель. Рентген, магнитно-резонансная томография (MRG), компьютерная томография (BT) или позитронно-эмиссионная томография (PET) — применяемые методы. Для оценки сердечного ритма во время лечения периодически могут выполнять электрокардиограммы (EKG).

⚠️ На что обращать внимание при кризотинибе?

• Сочетание кризотиниба с некоторыми лекарствами может повышать риск редкой, но серьезной аритмии, известной как «удлиненный интервал QTc». Обсудите другие препараты с врачом или фармацевтом.
• Онкологический фармацевт должен всегда проверять список лекарств, чтобы правильно предотвращать взаимодействия или управлять ими.
• Не следует касаться препаратов руками. Можно высыпать их в пустой стакан или использовать перчатки.
• Если врач не ограничил, пейте много жидкости — около двух литров ежедневно.
• Вы можете быть восприимчивы к инфекциям. Поэтому старайтесь избегать толп и простуженных людей и сообщайте врачу о лихорадке или любом другом признаке инфекции.
• Кризотиниб может вызвать изменения зрения, головокружение и усталость. При любом из этих симптомов будьте осторожны при вождении, работе с механизмами или любой деятельности, требующей бодрствования.
• Во время приема может развиться чувствительность к солнцу и солнечные ожоги. Для профилактики старайтесь не находиться на солнце в полдень. Выходя из дома, используйте защитную одежду и принадлежности (очки, зонт и другие). С фактором 15 или выше солнцезащитные кремы используйте для защиты.
• Много отдыхайте.
• Хорошо питатьсястарайтесь во время лечения.
• При кризотинибе не следует заводить ребенка. Используйте подходящую контрацепцию. После последней дозы барьерные методы, например презервативы, следует продолжать до 90 дней.
• Не кормите грудью при кризотинибе. Грудное вскармливание недопустимо до 45 дней после последней дозы.
• В целом алкоголь следует свести к минимуму или полностью исключить. При любом из следующих симптомов днем или ночью обратитесь к специалисту и отправляйтесь в ближайшее отделение неотложной помощи:
• Температура 38º C или выше, озноб (возможные признаки инфекции)
• Признаки аллергической реакции: сыпь, крапивница, зуд, покраснение кожи, свистящее дыхание, стеснение груди или горла, затруднение дыхания или речи, одышка.