Krizotinib (Xalkori) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyə lisenziyası və ödənişin qarşılanması

Krizotinib (Xalkori)

• FDA təsdiqi: Bəli, ilk təsdiq tarixi: 26 avqust 2011 (FDA tərəfindən ALK-müsbət metastatik KHDAK üçün).
• Ticarət adı: Xalkori
• Təsiredici maddə: Krizotinib
• Tətbiq forması: Oral (ağızdan, kapsul)
• Sinfi: Tirozin kinaza inhibitoru (TKI)
• Kateqoriyası: Hədəfli müalicə
• İstehsalçı: Pfizer Inc.
• Türkiyədə yayımı / lisenziya vəziyyəti:Türkiyədə lisenziyalıdır və Pfizer Türkiyə tərəfindən paylanır.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: ALK-müsbət metastatik KHDAK, ROS1-müsbət metastatik KHDAK

Krizotinib nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Təsiredici maddəsi krizotinib olan Xalkori adlı xərçəng dərmanı xərçəng hüceyrələrindəki anaplastik limfoma kinazası (ALK) adlanan, mutasiyaya uğramış və birləşmiş iki genin məhsulu olan zülalın funksiyasını bloklamaq üçün hazırlanıb. ALK füzyonu nəticəsində yaranan zülal xərçəng hüceyrəsinin daha sürətli böyüməsinə, bölünməsinə və beləliklə daha uzun sağ qalmasına səbəb olur. Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) xəstələrinin təxminən %2 ilə %7-si bu mutasiyaya malikdir. Krizotinib anormal aktiv ALK zülalının funksiyasını bloklayaraq xərçəng böyüməsini yavaşladır və bəzi xərçəng hüceyrələrinin ölümünə səbəb olur.

- Əlaqəli mövzu: ALK füzyonu nədir? Ağciyər xərçəngində ALK mutasiyası nə deməkdir?

Təsir mexanizmi necədir?

Hədəf zülallar:

Krizotinib ALK (anaplastik limfoma kinazası), ROS1 və MET (hepatosit böyümə faktoru reseptoru) tirozin kinazalarını seçici inhibə edir.

Necə işləyir:

Bu kinazalar hüceyrə səthində böyümə faktorlarından siqnal alıb daxilə ötürür. Aktivləşdikdə RAS/RAF/MEK/ERK və PI3K/AKT/mTOR yolları ilə hüceyrə çoxalmasını, sağqalımını və metastaz proseslərini sürətləndirir.

Krizotinib bu reseptorların ATP bağlanma yerinə bağlanaraq fosforlaşmasına mane olur. Beləliklə:

• Hüceyrədaxili böyümə siqnalları kəsilir,
• Şiş hüceyrələrinin çoxalması dayanır,
• Apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) artır.

Xüsusilə ALK və ya ROS1 gen yenidənqurulması (rearrangement) olan KHDAK hüceyrələrində yüksək effektivlik göstərir. Normal hüceyrələrdə bu kinazalar aktiv olmadığından hədəfli, seçici təsir təmin edilir.

📜 FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 14 iyul 2022: FDA Xalkori-ni (krizotinib) ALK-müsbət iltihabi miofibroblastik şişlər üçün təsdiqlədi.
• 14 yanvar 2021: Pfizer-in Xalkori-si (krizotinib) FDA tərəfindən uşaq və gənc yetkinlərdə ALK-müsbət anaplastik iri hüceyrəli limfoma müalicəsi üçün təsdiqləndi.
• 11 mart 2016: FDA Xalkori-nin (krizotinib) istifadəsini ROS1-müsbət kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) müalicəsini əhatə edəcək şəkildə genişləndirdi.
• 26 avqust 2011: FDA Xalkori-ni (krizotinib) yanaşı diaqnostik testlə birlikdə irəliləmiş kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi növündə təsdiqlədi.
• 17 may 2011: Pfizer krizotinib üçün ABŞ Qida və Dərman İdarəsinə və Yaponiya Səhiyyə, Əmək və Rifah Nazirliyinə eyni vaxtda Yeni Dərman Müraciəti (NDA) etdiyini açıqladı.
• 12 yanvar 2011: Pfizer ALK-müsbət irəliləmiş KHDAK xəstələri üçün sürətli təsdiq prosesinə alınan tədqiqat dərmanı krizotinib (PF-02341066) üçün ABŞ-da mərhələli Yeni Dərman Müraciəti (rolling submission) başlatdığını açıqladı.

🇹🇷 Türkiyə lisenziyası

Türkiyədə lisenziyalıdır və Pfizer Türkiyə tərəfindən paylanır.

💳 SGK ödənişi qarşılama vəziyyəti

06-05-2021 tarixindən etibarən aşağıdakı hallarda SGK tərəfindən ödənilir.

• Anaplastik limfoma kinazası (ALK) və ya reseptor tirozin kinazası C-ROS 1 (ROS-1) müsbətliyi akkreditə laboratoriyada FISH ilə təsdiqlənmiş irəliləmiş KHDAK xəstələrinin birinci xətt müalicəsində monoterapiya kimi proqressiyaya qədər istifadə edildikdə xərci Qurum qarşılayır.
• ALK müsbətliyi akkreditə laboratoriyada FISH ilə təsdiqlənmiş, əvvəllər kimyaterapiya almış və sonra proqressiya inkişaf etmiş metastatik KHDAK xəstələrinin ikinci xətt müalicəsində proqressiyaya qədər istifadə edildikdə xərci Qurum qarşılayır.
• Alektinib, briqatinib, lorlatinib və ya seritinibdən sonra proqressiya yaranan xəstələrdə ardıcıl və ya kombinə krizotinib istifadəsinin xərcini Qurum qarşılamır.
• Əlavə TİTCK təsdiqi olmadan mərhələ 4 KHDAK, ekzon 14 skipping mutasiyalı xəstələrdə istifadəsi uyğundur. Met amplifikasiyalı xəstələrdə nüsxə sayı 10 və yuxarıdırsa uyğundur.

İyul 2026 qiyməti: Xalkori 200 mg 60 kapsul kapsul 119.092,59 TL, Xalkori 250 mg 60 kapsul 127.169,50 TL-dir.

• Bunlar həkim/əczaçını əvəz etmir, ümumi məlumat üçündür. Qiymətlər üçün əczaçınızla danışın.

🧬 Davamlılıq mexanizmi

Hədəf gen mutasiyaları (ikinci mutasiyalar)

• ALK davamlılıq mutasiyaları: L1196M (“gatekeeper” mutasiyası); ATP bağlanan sahədə konformasiya dəyişikliyi edir, krizotinib artıq təsirli bağlanmır.
• G1269A, S1206Y, F1174L, G1202R kimi digər mutasiyalar da kinaza domenində krizotinibin bağlanmasına mane olur.
• ROS1 mutasiyaları: G2032R ən tanınmış davamlılıq mexanizmidir.

Bypass siqnal yollarının aktivləşməsi

• Şiş hüceyrəsi yalnız ALK/ROS1 deyil, başqa çoxalma yollarını aktivləşdirir: EGFR, KIT, KRAS, PI3K/AKT yolları işə düşüb krizotinib basqısını aşır. Nəticədə böyümə davam edir.

MET amplifikasiyası

• MET reseptor tirozin kinazasının artımı alternativ böyümə siqnalı verir.
• Krizotinib MET inhibitoru olsa da, yüksək amplifikasiya səviyyəsində təsirsiz qala bilər.

Farmakoloji/dərmanla bağlı amillər

• Krizotinib P-qlikoprotein substratıdır. P-gp overekspressiyası dərmanın hüceyrədən xaricə atılmasına gətirir.
• Bu, şişdaxili dərman konsentrasiyasını azaldır.

📦 Sorulma

• Ağızdan qəbuldan sonra yaxşı sorulur.
• Tmax (pik plazma konsentrasiyasına çatma müddəti): təxminən 4–6 saat.
• Biomənimsənilmə: təxminən %43.
• Qida ilə qəbulu biomənimsənilməyə çox təsir etmir.

📦 Paylanma

• Plazma zülallarına bağlanma: təxminən %91 (xüsusilə albumin).
• Paylanma həcmi (Vd): təxminən 1772 L; toxumalara geniş yayılır.
• Qan-beyin baryerini qismən keçir, lakin mərkəzi sinir sistemi metastazlarında effektivliyi məhduddur (buna görə sonrakı nəsil ALK TKI-ləri seçilir).

📦 Metabolizm

• Əsasən qaraciyərdə metabolizə edilir.
• CYP3A4/5 əsas məsul fermentlərdir.
• Aktiv metabolitləri var (məsələn O-desalkil krizotinib), lakin əsas effektivlik ana komponentə aiddir.
• Buna görə güclü CYP3A inhibitorları (ketokonazol, klaritromisin) və ya induktorları (rifampisin, karbamazepin) krizotinibin plazma səviyyəsinə ciddi təsir edə bilər.

📦 Xaricolma

• Yarımparçalanma dövrü (t½): təxminən 42 saat; buna görə gündə 2 dəfə (BID) dozalanır.
• %63 nəcislə (dəyişməmiş dərman və metabolitlər)
• %22 sidiklə xaric olur.
• Yüngül-orta böyrək çatışmazlığında ciddi yığılma görülmür, lakin qaraciyər çatışmazlığı dərmanın klirensini azaldır.

💉 Doza aralığı və istifadəsi

• Krizotinib ağızdan qəbul edilən 250 mg-lıq sərt kapsuldur. Hər gün müntəzəm qəbul edilir.
• 1 ədəd 250mg kapsul səhər, 1 ədəd 250mg kapsul axşam alınır. Aralarında 12 saat olmalıdır.
• Krizotinib ürəkbulanma yarada bilər. Qarşısını almaq üçün crizotinib qəbulundan 30-60dəq əvvəl həkimin resept etdiyi ürəkbulanma dərmanını ala bilərsiniz.
• Krizotinib kapsulları bol su ilə udulmalıdır. Kapsulları açmayın, əzməyin və mayedə həll etməyin.
• Krizotinibi unutduqdan sonra çox vaxt keçməyibsə dərhal qəbul edin. LAKİN unutduğunuz dozanın üstündən 8 saatdan çox keçibsə dozanı kompensasiya etməyin.
• Qəbuldan sonra qusma olarsa dozanı təkrarlamayın.
• Bəzi dərmanlar krizotiniblə qarşılıqlı təsirə girə bilər. Yeni dərmana başlayırsınızsa həkiminizi məlumatlandırın.
• Qreypfrut və şirəsi, dazıotu, bəzi sakitləşdiricilərin crizotinib ilə qarşılıqlı təsirə girdiyi məlumdur.

🔄 Dərman qarşılıqlı təsirləri

CYP3A inhibitorları

• Güclü inhibitorlar (ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, nefazodon, posakonazol və s.)
• Krizotinib səviyyəsini artırır, toksiklik riskini (QT uzanması, qaraciyər fermentləri artımı, həzm sistemi toksikliyi) yüksəldir.
• Birgə istifadədən qaçınılmalı. Məcburidirsə doza düzəlişi və ya yaxın izləmə lazımdır.

CYP3A induktorları

• Rifampisin, karbamazepin, fenitoin, St. John’s wort (dazıotu) və s.
• Krizotinib metabolizmini sürətləndirib plazma səviyyəsini azaldır, effektivlik itkisi yaradır.
• Birlikdə istifadə edilməməlidir.

CYP3A substratları

• Krizotinib həm də CYP3A inhibitoru olduğundan digər CYP3A substratlarının səviyyəsini artıra bilər.
• Nümunə: benzodiazepinlər, kalsium kanal blokerləri, immunosupressantlar (takrolimus, siklosporin).

QT uzadan dərmanlar

• Krizotinib QT intervalını uzada bilər.
• Riskli kombinasiyalar: amiodaron, sotalol, bəzi antipsixotiklər (haloperidol, ziprasidon), makrolid antibiotiklər.
• Tövsiyə: EKG və elektrolit izləməsi aparılmalıdır.

Mədə pH-ını artıran dərmanlar

• Proton pompası inhibitorları (omeprazol və s.) krizotinibin həllolmasını azalda bilər, lakin klinik əhəmiyyətli təsiri məhdud tapılıb. Yenə diqqət tövsiyə edilir.

Antikoaqulyantlar

• Varfarin və DOAC-larla (apiksaban, rivaroksaban) birlikdə qanaxma riskini artıra bilər (CYP3A və P-gp ilə).

Digər diqqət edilməli məqamlar

• Qreypfrut şirəsi: CYP3A inhibitorudur, krizotinib səviyyəsini artırır, istifadə edilməməlidir.
• P-gp substratları (məsələn digoksin): krizotinib P-gp inhibitoru olduğundan bu dərmanların səviyyəsini yüksəldə bilər.

🤒 Krizotinin yan təsirləri hansılardır?

Klinik tədqiqatlarda krizotiniblə ən çox bildirilən yan təsirlər aşağıdadır. Bəzən faiz aralıqları var [məsələn %48-61 ishal]. Səbəb klinik tədqiqatlarda bəzi nəticələrin fərqlənməsidir:

• Ürəkbulanma (% 56)
• İshal (% 48 - 61)
• Qusma (% 47)
• Göz yaşarması və görmə problemləri (% 41-71)
• Sinusit (26 -% 32)
• Ağızda dad dəyişikliyi (% 26)
• Qarın ağrısı (% 26)
• Qəbizlik (% 24 - 43)
• Öskürək (% 23)
• Baş ağrısı (% 22)
• Aşağı ağ qan hüceyrələri [neytropeniya] (% 21)
• Barmaq uclarında ağrı (% 20)
• Hərarət (% 19)
• Qol və ayaqlarda ödem (% 16 - 49)
• Qol və ya ayaq ağrısı (% 16)
• Başgicəllənmə (% 15 - 22)
• Ağız yaraları (% 14)
• İştahanın azalması (% 13 - 30)
• Nəfəs darlığı (% 13 - 18)
• Gücsüzlük (% 13)
• Qaraciyər zədəsi (% 12 - 38)
• Yorğunluq (% 10 - 29)
• Anemiya [aşağı eritrositlər] (% 8)
• Dəri səpkisi (% 9)
• Saç tökülməsi (% 8)
• Ağciyər zədəsi (% 1)

Təxminən xəstələrin% 6 -% 12-si qəbuledilməz yan təsirlərə görə crizotinib istifadəsini dayandırır.

🩺 Nə tezliklə izləmə lazımdır?

Müalicədən əvvəl qan yoxlanması tövsiyə edilir. Başlandıqdan sonra ilk ay iki həftədən bir, sonra ayda bir qan təhlilləri yoxlanır. Lazım olanlar tam qan sayımı (hemoqram), geniş metabolik panel (biokimya) və qanda maqnezium səviyyəsidir.

🖼️ Radioloji görüntüləmə nə vaxt edilir?

Görüntüləmə müalicədən əvvəl və müalicə zamanı təxminən hər 6 ilə 8 həftədə yoxlana bilər. Rentgen, maqnit-rezonans görüntüləmə (MRG), kompüter tomoqrafiyası (BT) və ya pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) aparılan görüntüləmə prosedurlarıdır. Ürək ritmini qiymətləndirmək üçün elektrokardioqramlar (EKG) müalicə zamanı vaxtaşırı edilə bilər.

⚠️ Krizotinib istifadə edərkən nəyə diqqət etməli?

• Krizotinibin bəzi dərmanlarla birgə istifadəsi “uzun QTc intervalı” adlanan nadir, ciddi ürək ritmi problemi riskini artıra bilər. Başqa dərmanlarınız varsa həkim və ya əczaçı ilə danışın.
• Onkoloji əczaçınız qarşılıqlı təsirlərin uyğun qarşısının alınması və ya idarəsi üçün dərman siyahınızı həmişə nəzərdən keçirməlidir.
• Dərmanlara əllə toxunulmamalıdır. Onları boş stəkana çıxararaq və ya əlcəklə qəbul edə bilərsiniz.
• Həkim məhdudlaşdırmayıbsa bol maye — gündə təxminən iki litr — için.
• İnfeksiyaya meyilli ola bilərsiniz. Buna görə izdihamdan və ya soyuqdəyməsi olanlardan uzaq durun, hərarət və ya hər hansı infeksiya əlaməti olanda həkimə bildirin
• Krizotinib görmə dəyişikliyi, başgicəllənmə və yorğunluq yarada bilər. Bunlardan biri varsa avtomobil, mexanizm idarə edərkən və ya ayıq olmağı tələb edən işlərdə diqqətli olun.
• Dərman istifadəsində günəş işığına həssaslıq və günəş yanıqları yarana bilər. Qarşısını almaq üçün günorta günəş altında qalmamağa çalışın. Çıxarkən bədəni günəşdən qoruyan geyimlərdən (günəş eynəyi, çətir və s.) istifadə edin. 15 və ya daha yüksək faktorlu günəş kremləri istifadə edin.
• Bol dincəlin.
• Yaxşı qidalanmağa çalışın.
• Krizotinib zamanı uşaq sahibi olunmamalıdır. Özünüzə uyğun ailə planlaşdırması üsulu istifadə edin. Son dozadan 90 günə qədər prezervativ kimi baryer üsullara davam edilməlidir.
• Krizotinib zamanı əmizdirməyin. Son dozadan 45 gün sonraya qədər əmizdirilməməlidir.
• Ümumilikdə alkoqollu içkilər minimum olmalı və ya tam çıxarılmalıdır. Gecə və ya gündüz aşağıdakı əlamətlərdən biri olsa səhiyyə mütəxəssisinə müraciət edib ən yaxın xəstəxananın təcili şöbəsinə gedin:
• 38º C və ya yüksək hərarət, titrəmə (mümkün infeksiya əlamətləri)
• Allergik reaksiya əlamətləri: səpki, övrə, qaşınma, dəri qızartısı, xırıltı, döş və ya boğazda sıxılma, nəfəsalma və ya danışma çətinliyi, nəfəs darlığı.