کریزوتینیب (Xalkori) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و وضعیت بازپرداخت

کریزوتینیب (Xalkori)

• تأیید FDA: بله؛ نخستین تأیید: 26 اوت 2011 (از سوی FDA برای سرطان ریه غیرسلول کوچک متاستاتیک ALK مثبت).
• نام تجاری: Xalkori
• ماده مؤثره: کریزوتینیب
• روش مصرف: خوراکی (کپسول)
• گروه: مهارکننده تیروزین کیناز (TKI)
• دسته: درمان هدفمند
• سازنده: Pfizer Inc.
• توزیع / وضعیت مجوز در ترکیه:در ترکیه مجوز دارد و توسط فایزر ترکیه توزیع می‌شود.
• سرطان‌های دارای تأیید: سرطان ریه غیرسلول کوچک متاستاتیک ALK مثبت و ROS1 مثبت

کریزوتینیب چیست و چگونه اثر می‌کند؟

داروی Xalkori با ماده مؤثره کریزوتینیب برای مهار عملکرد پروتئینی به نام لنفوم کیناز آناپلاستیک (ALK) در سلول سرطانی طراحی شده است؛ این پروتئین محصول دو ژن جهش‌یافته و ادغام‌شده است. پروتئین حاصل از همجوشی ALK باعث رشد و تقسیم سریع‌تر سلول سرطانی و بقای طولانی‌تر آن می‌شود. سرطان ریه غیرسلول کوچک (KHDAK): حدود %2 تا %7 بیماران این جهش را دارند. کریزوتینیب با مهار ALK فعال غیرطبیعی، رشد سرطان را کند و باعث مرگ برخی سلول‌های سرطانی می‌شود.

- موضوع مرتبط: همجوشی ALK چیست؟ جهش ALK در سرطان ریه چه معنایی دارد؟

سازوکار اثر چیست؟

پروتئین‌های هدف:

کریزوتینیب تیروزین کینازهای ALK، ROS1 و MET (گیرنده فاکتور رشد هپاتوسیت) را به‌صورت انتخابی مهار می‌کند.

چگونه کار می‌کند:

این کینازها پیام فاکتور رشد را از سطح سلول به داخل منتقل می‌کنند. پس از فعال‌شدن، از مسیرهای RAS/RAF/MEK/ERK و PI3K/AKT/mTOR، تکثیر، بقا و متاستاز را سرعت می‌دهند.

کریزوتینیب با اتصال به جایگاه ATP، فسفریلاسیون گیرنده‌ها را مهار می‌کند؛ در نتیجه:

• پیام رشد درون سلول قطع می‌شود،
• تکثیر سلول تومور متوقف می‌شود،
• آپوپتوز یا مرگ برنامه‌ریزی‌شده افزایش می‌یابد.

به‌ویژه در سلول‌های سرطان ریه غیرسلول کوچک دارای بازآرایی ALK یا ROS1 مؤثر است. چون این کینازها در سلول طبیعی فعال نیستند، اثر انتخابی و هدفمند ایجاد می‌شود.

📜 تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 14 ژوئیه 2022: FDA داروی Xalkori (کریزوتینیب) را برای تومورهای میوفیبروبلاستیک التهابی ALK مثبت تأیید کرد.
• 14 ژانویه 2021: Xalkori فایزر برای درمان لنفوم سلول بزرگ آناپلاستیک ALK مثبت در کودکان و جوانان از FDA تأیید گرفت.
• 11 مارس 2016 : FDA دامنه مصرف Xalkori را به سرطان ریه غیرسلول کوچک ROS1 مثبت گسترش داد.
• 26 اوت 2011: FDA داروی Xalkori را همراه آزمون تشخیصی هم‌زمان برای سرطان ریه غیرسلول کوچک پیشرفته تأیید کرد.
• 17 مه 2011: فایزر اعلام کرد درخواست داروی جدید (NDA) کریزوتینیب را هم‌زمان به FDA و وزارت سلامت، کار و رفاه ژاپن ارائه کرده است.
• 12 ژانویه 2011 : فایزر آغاز ارائه مرحله‌ای درخواست داروی جدید در آمریکا را برای کریزوتینیب پژوهشی (PF-02341066)، در مسیر تأیید سریع برای سرطان ریه غیرسلول کوچک پیشرفته ALK مثبت، اعلام کرد.

🇹🇷 مجوز ترکیه

در ترکیه مجوز دارد و توسط فایزر ترکیه توزیع می‌شود.

💳 وضعیت بازپرداخت SGK

از تاریخ 06-05-2021 در شرایط زیر هزینه توسط SGK پرداخت می‌شود.

• در بیماران سرطان ریه غیرسلول کوچک پیشرفته که مثبت‌بودن ALK یا گیرنده تیروزین کیناز C-ROS 1 (ROS-1) با FISH در آزمایشگاه معتبر تأیید شده، تک‌درمانی خط اول تا پیشرفت بیماری تحت پوشش مؤسسه است.
• در سرطان ریه غیرسلول کوچک متاستاتیک با ALK مثبت تأییدشده با FISH در آزمایشگاه معتبر، پس از شیمی‌درمانی و پیشرفت، مصرف خط دوم تا پیشرفت بیماری تحت پوشش است.
• مصرف متوالی یا ترکیبی کریزوتینیب پس از پیشرفت با الکتینیب، بریگاتینیب، لورلاتینیب یا سریتینیب تحت پوشش مؤسسه نیست.
• بدون تأیید اضافی TİTCK، در سرطان ریه غیرسلول کوچک مرحله 4 با جهش exon 14 skipping قابل استفاده است. در تقویت MET، اگر تعداد نسخه 10 یا بیشتر باشد، استفاده مناسب است.

قیمت ژوئیه 2026: Xalkori 200 mg بسته 60 کپسولی: 119.092,59 TL؛ Xalkori 250 mg بسته 60 کپسولی: 127.169,50 TL.

• اطلاعات عمومی است و جای پزشک یا داروساز را نمی‌گیرد. قیمت را از داروساز بپرسید.

🧬 سازوکار مقاومت

جهش ژن هدف (جهش‌های ثانویه)

• جهش مقاومت ALK: L1196M یا جهش «دروازه‌بان»؛ شکل جایگاه اتصال ATP را تغییر می‌دهد و دارو دیگر مؤثر متصل نمی‌شود.
• جهش‌های G1269A، S1206Y، F1174L و G1202R نیز اتصال کریزوتینیب به دومین کیناز را مختل می‌کنند.
• جهش ROS1: G2032R شناخته‌شده‌ترین سازوکار مقاومت است.

فعال‌شدن مسیرهای پیام‌رسان جایگزین

• سلول تومور علاوه بر ALK/ROS1، مسیرهای تکثیری EGFR، KIT، KRAS و PI3K/AKT را فعال می‌کند و از مهار کریزوتینیب می‌گریزد؛ رشد ادامه می‌یابد.

تقویت MET

• افزایش گیرنده تیروزین کیناز MET پیام رشد جایگزین فراهم می‌کند.
• گرچه کریزوتینیب مهارکننده MET است، در تقویت شدید ممکن است بی‌اثر باشد.

عوامل داروشناختی / مرتبط با دارو

• کریزوتینیب سوبسترای P-گلیکوپروتئین است. بیان بیش از حد P-gp دارو را از سلول بیرون می‌راند.
• این باعث کاهش غلظت دارو در تومور می‌شود.

📦 جذب

• پس از مصرف خوراکی خوب جذب می‌شود.
• Tmax (زمان رسیدن به اوج غلظت پلاسما): حدود 4–6 ساعت.
• فراهمی زیستی: حدود %43.
• مصرف همراه غذا تأثیر زیادی بر فراهمی زیستی ندارد.

📦 توزیع

• اتصال به پروتئین پلاسما: حدود %91 (به‌ویژه آلبومین).
• حجم توزیع (Vd): حدود 1772 L؛ در بافت‌ها گسترده پخش می‌شود.
• تا حدی از سد خون-مغز عبور می‌کند، اما در متاستاز دستگاه عصبی مرکزی اثر محدود دارد؛ بنابراین نسل بعدی ALK TKI ترجیح داده می‌شود.

📦 متابولیسم

• بیشتر در کبد متابولیزه می‌شود.
• CYP3A4/5 آنزیم‌های اصلی مسئول هستند.
• متابولیت فعال (مانند O-دس‌آلکیل کریزوتینیب) دارد، اما اثر اصلی مربوط به ترکیب مادر است.
• بنابراین مهارکننده قوی CYP3A (کتوکونازول، کلاریترومایسین) یا القاکننده (ریفامپیسین، کاربامازپین) می‌تواند سطح پلاسما را شدیداً تغییر دهد.

📦 دفع

• نیمه‌عمر (t½): حدود 42 ساعت؛ بنابراین دوز 2 بار در روز (BID) است.
• %63 از مدفوع (داروی تغییرنیافته و متابولیت‌ها)
• و %22 از ادرار دفع می‌شود.
• در نارسایی خفیف تا متوسط کلیه تجمع شدید دیده نمی‌شود، اما نارسایی کبد پاک‌سازی دارو را کاهش می‌دهد.

💉 فاصله دوز و مصرف

• کریزوتینیب کپسول سخت خوراکی 250 mg است و هر روز منظم مصرف می‌شود.
• صبح 1 کپسول 250mg و شب 1 کپسول 250mg مصرف می‌شود. فاصله دو دوز باید 12 ساعت باشد.
• کریزوتینیب ممکن است تهوع بدهد. برای پیشگیری، داروی ضدتهوع تجویزی پزشک را 30-60 دقیقه پیش از آن می‌توانید مصرف کنید.
• کپسول را با آب فراوان ببلعید. باز یا خرد نکنید و در هیچ مایعی حل نکنید.
• اگر از فراموشی دوز زمان زیادی نگذشته، فوراً مصرف کنید؛ اما اگر بیش از 8 ساعت از دوز فراموش‌شده گذشته، آن را جبران نکنید.
• اگر پس از مصرف استفراغ کردید، دوز را تکرار نکنید.
• برخی داروها با کریزوتینیب تداخل دارند. شروع داروی تازه را به پزشک اطلاع دهید.
• تداخل گریپ‌فروت و آب آن، گل راعی و برخی آرام‌بخش‌ها با کریزوتینیب شناخته شده است.

🔄 تداخل دارویی

مهارکننده‌های CYP3A

• مهارکننده‌های قوی (کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، نفازودون، پوزاکونازول و غیره)
• سطح کریزوتینیب و خطر سمیت (طولانی‌شدن QT، افزایش آنزیم کبد و سمیت گوارشی) را بالا می‌برند.
• از مصرف هم‌زمان پرهیز شود؛ در صورت ضرورت، تنظیم دوز یا پایش نزدیک لازم است.

القاکننده‌های CYP3A

• ریفامپیسین، کاربامازپین، فنی‌توئین، St. John’s wort (گل راعی) و غیره
• متابولیسم را تسریع و سطح پلاسما را کم می‌کنند و باعث کاهش اثر می‌شوند.
• نباید هم‌زمان مصرف شوند.

سوبستراهای CYP3A

• از آنجا که کریزوتینیب خود مهارکننده CYP3A نیز هست، می‌تواند سطح سایر سوبستراهای CYP3A را افزایش دهد.
• مثال: بنزودیازپین‌ها، مسدودکننده کانال کلسیم و سرکوب‌کننده ایمنی (تاکرولیموس، سیکلوسپورین).

داروهای طولانی‌کننده QT

• کریزوتینیب می‌تواند فاصله QT را طولانی کند.
• ترکیب‌های پرخطر: آمیودارون، سوتالول، برخی ضدروان‌پریشی‌ها (هالوپریدول، زیپراسیدون) و آنتی‌بیوتیک ماکرولید.
• توصیه: پایش ECG و الکترولیت.

داروهای افزاینده pH معده

• مهارکننده پمپ پروتون (مانند امپرازول) ممکن است انحلال دارو را کاهش دهد، اما اثر بالینی محدود بوده است. با این حال احتیاط توصیه می‌شود.

ضدانعقادها

• مصرف با وارفارین و DOACها (آپیکسابان، ریواروکسابان) ممکن است از مسیر CYP3A و P-gp خطر خونریزی را افزایش دهد.

سایر نکات احتیاط

• آب گریپ‌فروت: مهارکننده CYP3A است و سطح دارو را بالا می‌برد؛ مصرف نشود.
• سوبستراهای P-gp مانند دیگوکسین: کریزوتینیب مهارکننده P-gp است و می‌تواند سطح آنها را بالا ببرد.

🤒 عوارض کریزوتینیب چیست؟

عوارض شایع گزارش‌شده در مطالعات بالینی در زیر آمده‌اند. برخی درصدها بازه دارند [مانند %48-61 اسهال]؛ زیرا نتایج بعضی مطالعات متفاوت بوده است:

• تهوع (% 56)
• اسهال (% 48 - 61)
• استفراغ (% 47)
• اشک‌ریزش و مشکلات بینایی (% 41-71)
• سینوزیت (26 -% 32)
• تغییر مزه دهان (% 26)
• درد شکم (% 26)
• یبوست (% 24 - 43)
• سرفه (% 23)
• سردرد (% 22)
• کاهش گلبول سفید [نوتروپنی] (% 21)
• درد نوک انگشتان (% 20)
• تب (% 19)
• ورم دست و پا (% 16 - 49)
• درد دست یا پا (% 16)
• سرگیجه (% 15 - 22)
• زخم دهان (% 14)
• کاهش اشتها (% 13 - 30)
• تنگی نفس (% 13 - 18)
• ضعف (% 13)
• آسیب کبد (% 12 - 38)
• خستگی (% 10 - 29)
• کم‌خونی [کاهش گلبول قرمز] (% 8)
• راش پوستی (% 9)
• ریزش مو (% 8)
• آسیب ریه (% 1)

تقریباً % 6 -% 12 بیماران به دلیل عوارض غیرقابل قبول مصرف کریزوتینیب را قطع می‌کنند.

🩺 پیگیری با چه فاصله‌ای لازم است؟

پیش از شروع، بررسی خون توصیه می‌شود. در ماه اول هر دو هفته و سپس ماهانه آزمایش کنترل می‌شود. آزمایش‌های لازم شامل شمارش کامل خون، پنل جامع متابولیک (بیوشیمی) و سطح منیزیم خون است.

🖼️ تصویربرداری چه زمانی انجام می‌شود؟

تصویربرداری پیش از درمان و طی آن حدود هر 6 تا 8 هفته بررسی می‌شود. رادیوگرافی، تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI)، سی‌تی اسکن یا توموگرافی گسیل پوزیترون (PET) از روش‌ها هستند. برای ارزیابی ریتم قلب، ECG ممکن است طی درمان دوره‌ای انجام شود.

⚠️ هنگام مصرف کریزوتینیب چه نکاتی مهم است؟

• مصرف همراه برخی داروها ممکن است خطر آریتمی نادر اما جدی به نام «طولانی‌شدن QTc» را افزایش دهد. داروهای دیگر را با پزشک یا داروساز مطرح کنید.
• داروساز انکولوژی باید همیشه فهرست داروها را بررسی کند تا تداخل‌ها به‌درستی پیشگیری یا مدیریت شوند.
• با دارو تماس مستقیم دست نداشته باشید؛ آن را در لیوان خالی بریزید یا با دستکش بردارید.
• مگر آنکه پزشک محدود کرده باشد، مایع فراوان، حدود دو لیتر در روز، بنوشید.
• ممکن است مستعد عفونت باشید؛ از شلوغی و افراد سرماخورده دور بمانید و تب یا هر علامت عفونت را به پزشک اطلاع دهید.
• دارو می‌تواند تغییر بینایی، سرگیجه و خستگی بدهد. در این علائم هنگام رانندگی، کار با ماشین یا فعالیت نیازمند هوشیاری احتیاط کنید.
• ممکن است حساسیت به آفتاب و آفتاب‌سوختگی ایجاد شود. ظهر در آفتاب نمانید و بیرون از خانه پوشش محافظ مانند عینک و چتر داشته باشید. از ضدآفتاب با فاکتور 15 یا بالاتر، یعنی ضدآفتاب مناسب استفاده کنید.
• به اندازه کافی استراحت کنید.
• تغذیه خوبرا رعایت کنید.
• هنگام مصرف نباید فرزنددار شوید؛ روش مناسب تنظیم خانواده به کار ببرید. روش سدّی مانند کاندوم تا 90 روز پس از آخرین دوز ادامه یابد.
• هنگام مصرف شیردهی نکنید؛ تا 45 روز پس از آخرین دوز نیز نباید شیر داد.
• به‌طور کلی الکل به حداقل برسد یا کاملاً حذف شود. شب یا روز، در هر یک از علائم زیر با متخصص سلامت تماس و به نزدیک‌ترین اورژانس مراجعه کنید:
• تب 38º C یا بیشتر و لرز (نشانه احتمالی عفونت)
• علائم حساسیت: راش، کهیر، خارش، قرمزی، خس‌خس، فشار سینه یا گلو، دشواری تنفس یا صحبت و تنگی نفس.