Ce este crizotinibul (Xalkori)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și rambursarea

Crizotinib (Xalkori)

• Aprobare FDA: Da, prima aprobare: 26 august 2011 (FDA, pentru KHDAK metastatic ALK-pozitiv).
• Denumire comercială: Xalkori
• Substanță activă: Crizotinib
• Mod de administrare: Oral (pe gură, capsulă)
• Clasă: Inhibitor de tirozin-kinază (TKI)
• Categorie: Terapie țintită
• Producător: Pfizer Inc.
• Distribuție / autorizare în Turcia:Este autorizat în Turcia și distribuit de Pfizer Turcia.
• Cancere pentru care este aprobat: KHDAK metastatic ALK-pozitiv, KHDAK metastatic ROS1-pozitiv

Ce este crizotinibul? Care este mecanismul de acțiune?

Medicamentul oncologic Xalkori, cu substanța activă crizotinib, a fost conceput pentru blocarea funcției unei proteine din celulele canceroase, kinaza limfomului anaplazic (ALK) numită astfel, produsul a două gene mutante și fuzionate. Proteina rezultată prin fuziunea ALK face ca celula canceroasă să crească și să se dividă mai rapid, supraviețuind astfel mai mult. Cancer pulmonar fără celule mici (KHDAK), aproximativ %2 până la %7 dintre pacienți au această mutație. Blocând proteina ALK anormal activă, crizotinibul încetinește creșterea cancerului și provoacă moartea unor celule canceroase.

- Subiect asociat: Ce este fuziunea ALK? Ce înseamnă mutația ALK în cancerul pulmonar?

Care este mecanismul de acțiune?

Proteine țintă:

Crizotinibul inhibă selectiv tirozin-kinazele ALK (kinaza limfomului anaplazic), ROS1 și MET (receptorul factorului de creștere hepatocitar).

Cum funcționează:

Aceste kinaze primesc semnale de la factorii de creștere pe suprafața celulară și le transmit în interior. Activate, accelerează proliferarea, supraviețuirea și metastazarea prin căile RAS/RAF/MEK/ERK și PI3K/AKT/mTOR.

Crizotinibul se leagă de regiunea de legare ATP a receptorilor, împiedicând fosforilarea. Astfel:

• Sunt întrerupte semnalele intracelulare de creștere,
• Se oprește multiplicarea celulelor tumorale,
• Crește apoptoza (moartea celulară programată).

Este foarte eficient mai ales în celulele KHDAK cu rearanjare genică ALK sau ROS1. Deoarece în celulele normale kinazele nu sunt active, se obține un efect selectiv, țintit.

📜 Istoricul aprobărilor FDA (Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente)

• 14 iulie 2022: FDA a aprobat Xalkori (crizotinib) pentru tumori miofibroblastice inflamatorii ALK-pozitive.
• 14 ianuarie 2021: Xalkori (crizotinib) de la Pfizer a fost aprobat de FDA pentru limfomul anaplazic cu celule mari ALK-pozitiv la copii și adulți tineri.
• 11 martie 2016 : FDA a extins aprobarea Xalkori (crizotinib) pentru a include cancerul pulmonar fără celule mici (KHDAK) ROS1-pozitiv.
• 26 august 2011: FDA a aprobat Xalkori (crizotinib) cu un test diagnostic însoțitor pentru cancer pulmonar fără celule mici avansat.
• 17 mai 2011: Pfizer a anunțat depunerea simultană a cererii pentru medicament nou (NDA) pentru crizotinib la FDA din SUA și Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia.
• 12 ianuarie 2011 : Pfizer a anunțat începerea depunerii progresive a cererii pentru medicament nou (rolling submission) în SUA pentru crizotinibul experimental (PF-02341066), inclus în procedura accelerată de aprobare pentru KHDAK avansat ALK-pozitiv.

🇹🇷 Autorizarea în Turcia

Este autorizat în Turcia și distribuit de Pfizer Turcia.

💳 Rambursarea SGK

Începând cu 06-05-2021, SGK rambursează în următoarele situații.

• Instituția acoperă costurile monoterapiei de primă linie până la progresie la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (KHDAK) avansat, cu pozitivitate a kinazei limfomului anaplazic (ALK) sau receptorului tirozin-kinază C-ROS 1 (ROS-1), confirmată FISH într-un laborator acreditat.
• Instituția acoperă costurile utilizării până la progresie în linia a doua la pacienții cu KHDAK metastatic, tratați anterior prin chimioterapie și cu progresie ulterioară, cu pozitivitate ALK confirmată FISH într-un laborator acreditat.
• Nu sunt acoperite costurile folosirii secvențiale ori combinate a crizotinibului la pacienții cu progresie după alectinib, brigatinib, lorlatinib sau ceritinib.
• Fără aprobare suplimentară Titck; în stadiul 4 KHDAK cu mutație de skipping a exonului 14, utilizarea este adecvată. La amplificare Met, este adecvată dacă numărul copiilor este 10 sau mai mare.

Preț iulie 2026: Xalkori 200 mg 60 capsule capsule 119.092,59 TL, Xalkori 250 mg 60 capsule 127.169,50 TL.

• Informațiile nu înlocuiesc medicul/farmacistul și sunt generale. Consultați farmacistul pentru prețuri.

🧬 Mecanismul rezistenței

Mutații ale genelor țintă (mutații secundare)

• Mutații de rezistență ALK: L1196M (mutație „gatekeeper”); schimbă conformația regiunii de legare ATP, iar crizotinibul nu se mai poate lega eficient.
• Alte mutații, precum G1269A, S1206Y, F1174L, G1202R, împiedică legarea crizotinibului în domeniul kinazic.
• Mutații ROS1: G2032R este cel mai cunoscut mecanism de rezistență.

Activarea căilor de semnalizare bypass

• Celula tumorală activează alte căi proliferative, nu doar ALK/ROS1: EGFR, KIT, KRAS, PI3K/AKT depășesc inhibarea crizotinibului. Creșterea celulară continuă astfel.

Amplificare MET

• Creșterea receptorului tirozin-kinază MET oferă semnale alternative de creștere.
• Deși crizotinibul are proprietăți inhibitoare MET, poate fi ineficient la amplificări mari.

Factori farmacologici/asociați medicamentului

• Crizotinibul este substrat al P-glicoproteinei. Supraexpresia P-gp elimină medicamentul din celulă.
• Astfel scade concentrația intratumorală a medicamentului.

📦 Absorbție

• Se absoarbe bine după administrarea orală.
• Tmax (timp până la concentrația plasmatică maximă): aproximativ 4–6 ore.
• Biodisponibilitate: aproximativ %43.
• Alimentele nu influențează mult biodisponibilitatea.

📦 Distribuție

• Legare de proteinele plasmatice: aproximativ %91 (mai ales albumină).
• Volum de distribuție (Vd): aproximativ 1772 L; distribuție tisulară amplă.
• Poate traversa parțial bariera hematoencefalică, dar are eficacitate limitată în metastazele sistemului nervos central (de aceea sunt preferați ALK TKI de generații ulterioare).

📦 Metabolizare

• Este metabolizat în mare parte în ficat.
• CYP3A4/5 sunt principalele enzime responsabile.
• Are metaboliți activi (de exemplu O-desalchil crizotinib), însă eficacitatea principală aparține compusului inițial.
• De aceea, inhibitorii CYP3A puternici (ketoconazol, claritromicină) ori inductorii (rifampicină, carbamazepină) pot influența grav nivelurile plasmatice ale crizotinibului.

📦 Eliminare

• Timp de înjumătățire (t½): aproximativ 42 de ore; de aceea se dozează de 2 ori pe zi (BID).
• %63 prin scaun (medicament nemodificat și metaboliți)
• %22 este eliminat prin urină.
• În insuficiența renală ușoară–moderată nu se observă acumulare gravă, însă insuficiența hepatică reduce clearance-ul.

💉 Intervalul dozelor și utilizarea

• Crizotinibul este o capsulă tare de 250 mg, administrată oral. Medicamentul se ia regulat zilnic.
• 1 capsulă de 250mg dimineața, 1 capsulă de 250mg seara. Între dozele de dimineață și seară trebuie să fie 12 ore.
• Crizotinibul poate provoca greață. Pentru prevenire, cu 30-60dk înainte puteți lua antiemeticul prescris de medic.
• Capsulele trebuie înghițite cu multă apă. Nu le deschideți, zdrobiți sau dizolvați în vreun lichid.
• Dacă nu a trecut mult timp de la omiterea crizotinibului, luați imediat medicamentul. ÎNSĂ, dacă au trecut peste 8 ore de la doza omisă, nu o recuperați.
• Dacă vărsați după administrare, nu repetați doza.
• Unele medicamente pot interacționa cu crizotinibul. Informați medicul când începeți un medicament nou.
• Se știe că grepfrutul și sucul lui, sunătoarea și unele sedative interacționează cu crizotinibul.

🔄 Interacțiuni medicamentoase

Inhibitori CYP3A

• Inhibitori puternici (ketoconazol, itraconazol, claritromicină, nefazodonă, posaconazol etc.)
• Cresc crizotinibul și riscul toxicității (prelungire QT, creșterea enzimelor hepatice, toxicitate gastrointestinală).
• Asocierea trebuie evitată. Dacă este obligatorie, sunt necesare ajustarea dozei ori monitorizarea atentă.

Inductori CYP3A

• Rifampicină, carbamazepină, fenitoină, St. John’s wort (sunătoare) etc.
• Accelerează metabolizarea și reduc nivelul plasmatic al crizotinibului, provocând pierderea eficacității.
• Nu trebuie asociate.

Substraturi CYP3A

• Deoarece crizotinibul este și inhibitor CYP3A, poate crește nivelurile altor substraturi CYP3A.
• Exemple: benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu, imunosupresoare (tacrolimus, ciclosporină).

Medicamente care prelungesc QT

• Crizotinibul poate prelungi intervalul QT.
• Combinații riscante: amiodaronă, sotalol, unele antipsihotice (haloperidol, ziprasidonă), antibiotice macrolide.
• Recomandare: monitorizarea EKG și electroliților.

Medicamente care cresc pH-ul gastric

• Inhibitorii pompei de protoni (omeprazol etc.) pot reduce solubilitatea crizotinibului, însă efectul clinic semnificativ a fost limitat. Totuși se recomandă atenție.

Anticoagulante

• Asocierea cu warfarină și DOAC (apixaban, rivaroxaban) poate crește riscul sângerării (prin CYP3A și P-gp).

Alte aspecte de urmărit

• Suc de grepfrut: inhibitor CYP3A, crește crizotinibul și nu trebuie folosit.
• Substraturi P-gp (de exemplu digoxină): fiind inhibitor P-gp, crizotinibul le poate crește nivelurile.

🤒 Care sunt reacțiile adverse ale crizotinului?

Mai jos sunt reacțiile adverse cel mai frecvent raportate cu crizotinibul în studiile clinice. Uneori au intervale procentuale [de exemplu diaree %48-61], deoarece unele rezultate diferă între studii:

• Greață (% 56)
• Diaree (% 48 - 61)
• Vărsături (% 47)
• Lăcrimare și tulburări de vedere (% 41-71)
• Sinuzită (26 -% 32)
• Modificarea gustului (% 26)
• Durere abdominală (% 26)
• Constipație (% 24 - 43)
• Tuse (% 23)
• Cefalee (% 22)
• Celule albe scăzute [neutropenie] (% 21)
• Durere la vârfurile degetelor (% 20)
• Febră (% 19)
• Edem al brațelor și picioarelor (% 16 - 49)
• Durere de braț sau picior (% 16)
• Amețeală (% 15 - 22)
• Leziuni bucale (% 14)
• Scăderea apetitului (% 13 - 30)
• Dificultăți de respirație (% 13 - 18)
• Slăbiciune (% 13)
• Afectare hepatică (% 12 - 38)
• Oboseală (% 10 - 29)
• Anemie [celule roșii scăzute] (% 8)
• Erupție cutanată (% 9)
• Căderea părului (% 8)
• Afectare pulmonară (% 1)

Aproximativ % 6 -% 12 dintre pacienți opresc crizotinibul din cauza reacțiilor adverse inacceptabile.

🩺 Cât de frecventă trebuie să fie monitorizarea?

Se recomandă analize sanguine înaintea tratamentului. După începere, în prima lună se verifică la două săptămâni, apoi lunar. Analizele necesare sunt hemoleucograma completă, panoul metabolic cuprinzător (biochimie) și magneziul sanguin.

🖼️ Când se face imagistica radiologică?

Imagistica poate fi verificată înaintea tratamentului și, în timpul lui, aproximativ la fiecare 6 până la 8 săptămâni. Radiografia, imagistica prin rezonanță magnetică (MRG), tomografia computerizată (BT) sau tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sunt procedurile imagistice utilizate. Pentru evaluarea ritmului cardiac se pot face periodic electrocardiograme (EKG) în timpul tratamentului.

⚠️ La ce trebuie să fiți atent când luați crizotinib?

• Asocierea crizotinibului cu unele medicamente poate crește riscul unei tulburări rare, dar grave, de ritm cardiac, numită „interval QTc prelungit”. Discutați cu medicul sau farmacistul dacă luați alte medicamente.
• Farmacistul oncologic trebuie să vă examineze întotdeauna lista de medicamente, pentru a asigura prevenirea ori gestionarea adecvată a interacțiunilor.
• Nu atingeți medicamentele cu mâna. Le puteți lua punându-le într-un pahar gol ori folosind mănuși.
• Dacă medicul nu restricționează, consumați multe lichide, aproximativ doi litri pe zi.
• Puteți fi predispus la infecții. Încercați să evitați aglomerațiile și persoanele răcite și informați medicul dacă apare febră ori alt semn de infecție.
• Crizotinibul poate provoca modificări ale vederii, amețeală și oboseală. Dacă aveți aceste simptome, fiți atent când conduceți, folosiți utilaje sau faceți ceva ce necesită vigilență.
• În timpul medicației poate apărea sensibilitate la soare și arsuri solare. Evitați expunerea la orele amiezii. Când ieșiți, folosiți îmbrăcăminte și accesorii protectoare (ochelari de soare, umbrelă etc.). Cu factor 15 ori mai mare, creme de protecție solară folosiți.
• Odihniți-vă mult.
• Alimentație bună încercați să aveți.
• Nu trebuie conceput un copil în timpul crizotinibului. Folosiți metoda de planificare familială potrivită. Metodele de barieră precum prezervativul trebuie continuate până la 90 de zile după ultima doză.
• Nu alăptați când luați crizotinib. Alăptarea trebuie evitată până la 45 de zile după ultima doză.
• În general, alcoolul trebuie redus la minimum sau evitat complet. Ziua ori noaptea, dacă aveți oricare dintre simptomele de mai jos, contactați profesionistul medical și mergeți la urgența celui mai apropiat spital:
• Febră de 38º C sau mai mare, frisoane (posibile semne de infecție)
• Semne de reacție alergică: erupție, urticarie, mâncărime, roșeață, respirație șuierătoare, constricție toracică ori în gât, dificultăți de respirație sau vorbire, lipsă de aer.