Was ist Crizotinib (Xalkori)? FDA-Zulassung, türkische Zulassung und Kostenerstattung

Crizotinib (Xalkori)

• FDA-Zulassung: Ja, erste Zulassung am 26. August 2011 durch die FDA bei ALK-positivem metastasiertem KHDAK.
• Handelsname: Xalkori
• Wirkstoff: Crizotinib
• Anwendung: Oral (über den Mund, Kapsel)
• Klasse: Tyrosinkinasehemmer (TKI)
• Kategorie: Zielgerichtete Therapie
• Hersteller: Pfizer Inc.
• Vertrieb / Zulassungsstatus in der Türkei:In der Türkei zugelassen und von Pfizer Türkei vertrieben.
• Zugelassene Krebsarten: ALK-positives metastasiertes KHDAK, ROS1-positives metastasiertes KHDAK

Was ist Crizotinib? Wie wirkt es?

Xalkori mit dem Wirkstoff Crizotinib wurde entwickelt, um in Krebszellen die Funktion des anaplastische Lymphomkinase (ALK) genannten Proteins zu blockieren, das aus zwei mutierten und miteinander fusionierten Genen entsteht. Das ALK-Fusionsprotein beschleunigt Wachstum und Teilung der Krebszelle und verlängert dadurch ihr Überleben. Nicht kleinzelliger Lungenkrebs (KHDAK) weist bei etwa %2 bis %7 der Patienten diese Mutation auf. Crizotinib blockiert das abnorm aktive ALK-Protein, verlangsamt das Krebswachstum und führt zum Tod mancher Krebszellen.

– Verwandtes Thema: Was ist eine ALK-Fusion? Was bedeutet eine ALK-Mutation bei Lungenkrebs?

Wie ist der Wirkmechanismus?

Zielproteine:

Crizotinib hemmt selektiv die Tyrosinkinasen ALK (anaplastische Lymphomkinase), ROS1 und MET (Hepatozyten-Wachstumsfaktorrezeptor).

Funktionsweise:

Diese Kinasen empfangen an der Zelloberfläche Wachstumsfaktorsignale und leiten sie ins Zellinnere. Aktiviert beschleunigen sie über RAS/RAF/MEK/ERK und PI3K/AKT/mTOR Zellvermehrung, Überleben und Metastasierung.

Crizotinib bindet an die ATP-Bindungsstelle dieser Rezeptoren und verhindert ihre Phosphorylierung. Dadurch:

• werden intrazelluläre Wachstumssignale unterbrochen,
• stoppt die Tumorzellvermehrung,
• nimmt Apoptose (programmierter Zelltod) zu.

Besonders wirksam ist es bei KHDAK-Zellen mit ALK- oder ROS1-Genumlagerung (Rearrangement). Da diese Kinasen in normalen Zellen nicht aktiv sind, entsteht eine zielgerichtete, selektive Wirkung.

📜 Geschichte der FDA-Zulassungen (US-Arzneimittelbehörde)

• 14. Juli 2022: Die FDA ließ Xalkori (Crizotinib) bei ALK-positiven inflammatorischen myofibroblastischen Tumoren zu.
• 14. Januar 2021: Pfizers Xalkori (Crizotinib) erhielt die FDA-Zulassung bei ALK-positivem anaplastischem großzelligem Lymphom bei Kindern und jungen Erwachsenen.
• 11. März 2016 : Die FDA erweiterte die Xalkori-Zulassung (Crizotinib) auf ROS1-positiven nicht kleinzelligen Lungenkrebs (KHDAK).
• 26. August 2011: Die FDA genehmigte Xalkori (Crizotinib) zusammen mit einem begleitenden diagnostischen Test bei fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkrebs.
• 17. Mai 2011: Pfizer gab die gleichzeitige Einreichung eines Neuzulassungsantrags (NDA) für Crizotinib bei der US-Arzneimittelbehörde und dem japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt bekannt.
• 12. Januar 2011 : Pfizer kündigte die schrittweise Einreichung (rolling submission) eines US-Neuzulassungsantrags für den beschleunigt geprüften Wirkstoff Crizotinib (PF-02341066) bei ALK-positivem fortgeschrittenem KHDAK an.

🇹🇷 Türkische Zulassung

In der Türkei zugelassen und von Pfizer Türkei vertrieben.

💳 SGK-Kostenerstattung

Seit 06-05-2021 erstattet die SGK in folgenden Situationen:

• Die Kosten werden bei fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK) übernommen, wenn ALK- oder Rezeptor-Tyrosinkinase-C-ROS-1-(ROS-1-)Positivität in einem akkreditierten Labor durch FISH bestätigt wurde und Crizotinib als Erstlinien-Monotherapie bis zur Progression eingesetzt wird.
• Bei ALK-Positivität durch FISH in einem akkreditierten Labor, metastasiertem KHDAK und Progression nach Chemotherapie werden die Kosten der Zweitlinienbehandlung bis zur Progression übernommen.
• Nach Progression unter Alectinib, Brigatinib, Lorlatinib oder Ceritinib wird Crizotinib weder in sequenzieller noch kombinierter Anwendung erstattet.
• Ohne zusätzliche TİTCK-Genehmigung ist die Anwendung bei KHDAK im Stadium 4 mit Exon-14-Skipping-Mutation geeignet. Bei MET-Amplifikation ist sie ab einer Kopienzahl von 10 geeignet.

Preis Juli 2026: Xalkori 200 mg, 60 Kapseln: 119.092,59 TL; Xalkori 250 mg, 60 Kapseln: 127.169,50 TL.

• Diese Angaben sind allgemein informativ und ersetzen weder Arzt noch Apotheker. Fragen Sie Ihre Apotheke nach den Preisen.

🧬 Resistenzmechanismus

Mutationen des Zielgens (sekundäre Mutationen)

• ALK-Resistenzmutation L1196M („Gatekeeper“): verändert die Konformation der ATP-Bindungsregion, sodass Crizotinib nicht mehr wirksam bindet.
• Weitere Mutationen wie G1269A, S1206Y, F1174L und G1202R verhindern ebenfalls die Crizotinibbindung in der Kinasedomäne.
• ROS1-Mutationen: G2032R ist der bekannteste Resistenzmechanismus.

Aktivierung von Umgehungssignalwegen

• Die Tumorzelle aktiviert außer ALK/ROS1 weitere Vermehrungswege: EGFR, KIT, KRAS und PI3K/AKT überwinden die Crizotinibhemmung. Das Zellwachstum setzt sich fort.

MET-Amplifikation

• Mehr MET-Rezeptor-Tyrosinkinase liefert alternative Wachstumssignale.
• Obwohl Crizotinib MET hemmt, kann es bei starker Amplifikation wirkungslos bleiben.

Pharmakologische / arzneimittelbezogene Faktoren

• Crizotinib ist ein P-Glykoprotein-Substrat. Überexpression von P-gp transportiert es aus der Zelle.
• Dadurch sinkt die Medikamentenkonzentration im Tumor.

📦 Aufnahme

• Wird nach oraler Einnahme gut aufgenommen.
• Tmax (Zeit bis zur höchsten Plasmakonzentration): etwa 4–6 Stunden.
• Bioverfügbarkeit: ungefähr %43.
• Nahrung beeinflusst die Bioverfügbarkeit kaum.

📦 Verteilung

• Plasmaproteinbindung: ungefähr %91, besonders an Albumin.
• Verteilungsvolumen (Vd): etwa 1772 L; weite Gewebeverteilung.
• Kann die Blut-Hirn-Schranke teilweise überwinden, wirkt bei ZNS-Metastasen jedoch begrenzt; deshalb werden neuere ALK-TKI bevorzugt.

📦 Stoffwechsel

• Wird überwiegend in der Leber verstoffwechselt.
• Hauptverantwortliche Enzyme sind CYP3A4/5.
• Es gibt aktive Metaboliten, etwa O-Desalkyl-Crizotinib; die Hauptwirkung stammt jedoch vom Ausgangsstoff.
• Starke CYP3A-Hemmer wie Ketoconazol und Clarithromycin oder Induktoren wie Rifampicin und Carbamazepin können deshalb die Plasmaspiegel erheblich verändern.

📦 Ausscheidung

• Halbwertszeit (t½): etwa 42 Stunden; deshalb 2-mal tägliche Dosierung (BID).
• %63 mit dem Stuhl (unveränderter Wirkstoff und Metaboliten)
• %22 werden mit dem Urin ausgeschieden.
• Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keine erhebliche Anreicherung; Leberinsuffizienz vermindert jedoch die Clearance.

💉 Dosierungsintervall und Anwendung

• Crizotinib ist eine oral eingenommene Hartkapsel zu 250 mg. Es wird täglich regelmäßig eingenommen.
• 1 Kapsel zu 250mg morgens und 1 zu 250mg abends. Zwischen beiden Dosen müssen 12 Stunden liegen.
• Crizotinib kann Übelkeit verursachen. Vorbeugend können Sie das ärztlich verschriebene Mittel gegen Übelkeit 30-60dk vor Crizotinib einnehmen.
• Kapseln mit reichlich Wasser schlucken. Nicht öffnen, zerdrücken oder in Flüssigkeit lösen.
• Nach vergessener Einnahme bei kurzem Abstand das Medikament sofort einnehmen. ABER: Sind seit der vergessenen Dosis mehr als 8 Stunden vergangen, nicht nachholen.
• Nach Erbrechen die Dosis nicht wiederholen.
• Manche Medikamente haben Wechselwirkungen mit Crizotinib. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie ein neues beginnen.
• Grapefruit und Grapefruitsaft, Johanniskraut und manche Beruhigungsmittel haben bekannte Wechselwirkungen mit Crizotinib.

🔄 Arzneimittelwechselwirkungen

CYP3A-Hemmer

• Starke Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Posaconazol usw.
• Erhöhen den Crizotinibspiegel und das Toxizitätsrisiko (QT-Verlängerung, erhöhte Leberenzyme, Magen-Darm-Toxizität).
• Gemeinsame Anwendung vermeiden; falls zwingend nötig, Dosisanpassung oder engmaschige Überwachung.

CYP3A-Induktoren

• Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, St. John’s wort (Johanniskraut) usw.
• Beschleunigen den Stoffwechsel von Crizotinib, senken Plasmaspiegel und führen zu Wirkungsverlust.
• Nicht gemeinsam anwenden.

CYP3A-Substrate

• Da Crizotinib selbst CYP3A hemmt, kann es die Spiegel anderer CYP3A-Substrate erhöhen.
• Beispiele: Benzodiazepine, Kalziumkanalblocker, Immunsuppressiva wie Tacrolimus und Ciclosporin.

QT-verlängernde Medikamente

• Crizotinib kann das QT-Intervall verlängern.
• Riskante Kombinationen: Amiodaron, Sotalol, bestimmte Antipsychotika (Haloperidol, Ziprasidon), Makrolidantibiotika.
• Empfehlung: EKG- und Elektrolytkontrollen.

Den Magen-pH erhöhende Medikamente

• Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol können die Löslichkeit vermindern, klinisch relevante Auswirkungen waren jedoch begrenzt. Vorsicht bleibt empfohlen.

Antikoagulanzien

• Mit Warfarin oder DOAC wie Apixaban und Rivaroxaban kann das Blutungsrisiko über CYP3A und P-gp steigen.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Grapefruitsaft hemmt CYP3A und erhöht den Crizotinibspiegel; nicht verwenden.
• P-gp-Substrate wie Digoxin: Durch die P-gp-Hemmung kann Crizotinib ihre Spiegel erhöhen.

🤒 Welche Nebenwirkungen hat Crizotinib?

Nachfolgend die in klinischen Studien häufigsten berichteten Nebenwirkungen. Manche Angaben sind Bereiche, etwa %48-61 bei Durchfall, weil Studienergebnisse teilweise voneinander abweichen:

• Übelkeit (% 56)
• Durchfall (% 48 - 61)
• Erbrechen (% 47)
• Tränende Augen und Sehstörungen (% 41-71)
• Nebenhöhlenentzündung (26 -% 32)
• Geschmacksveränderung (% 26)
• Bauchschmerzen (% 26)
• Verstopfung (% 24 - 43)
• Husten (% 23)
• Kopfschmerzen (% 22)
• Niedrige weiße Blutzellen [Neutropenie] (% 21)
• Schmerzen an den Fingerspitzen (% 20)
• Fieber (% 19)
• Ödeme an Armen und Beinen (% 16 - 49)
• Arm- oder Beinschmerzen (% 16)
• Schwindel (% 15 - 22)
• Wunde Stellen im Mund (% 14)
• Verminderter Appetit (% 13 - 30)
• Atemnot (% 13 - 18)
• Schwäche (% 13)
• Leberschädigung (% 12 - 38)
• Müdigkeit (% 10 - 29)
• Anämie [zu wenige rote Blutzellen] (% 8)
• Hautausschlag (% 9)
• Haarausfall (% 8)
• Lungenschädigung (% 1)

Ungefähr % 6 -% 12 der Patienten setzen Crizotinib wegen nicht akzeptabler Nebenwirkungen ab.

🩺 Wie häufig sind Kontrollen erforderlich?

Vor Behandlungsbeginn werden Blutkontrollen empfohlen. Im ersten Monat alle zwei Wochen, danach monatlich. Erforderlich sind vollständiges Blutbild (Hämogramm), umfassendes Stoffwechselpanel (Biochemie) und Magnesium im Blut.

🖼️ Wann erfolgt radiologische Bildgebung?

Bildgebung kann vor und während der Behandlung etwa alle 6 bis 8 Wochen erfolgen. Röntgen, Magnetresonanztomografie (MRG), Computertomografie (BT) oder Positronen-Emissions-Tomografie (PET) sind entsprechende Verfahren. Zur Rhythmusbeurteilung können während der Behandlung regelmäßig Elektrokardiogramme (EKG) erfolgen.

⚠️ Worauf ist unter Crizotinib zu achten?

• Die Kombination mit bestimmten anderen Medikamenten kann das Risiko einer seltenen, aber schweren Herzrhythmusstörung namens verlängertes QTc-Intervall erhöhen. Besprechen Sie weitere Medikamente mit Arzt oder Apotheker.
• Ihre onkologische Apothekerin oder Ihr Apotheker sollte die Medikamentenliste stets überprüfen, um Wechselwirkungen angemessen zu verhindern oder zu handhaben.
• Medikamente nicht mit der Hand berühren. Sie können sie in ein leeres Glas geben oder Handschuhe verwenden.
• Trinken Sie reichlich, etwa zwei Liter täglich, sofern der Arzt keine Einschränkung vorgibt.
• Sie können infektionsanfällig sein. Meiden Sie möglichst Menschenmengen und Erkältete und informieren Sie den Arzt bei Fieber oder anderen Infektionszeichen.
• Crizotinib kann Sehstörungen, Schwindel und Müdigkeit verursachen. Seien Sie bei solchen Beschwerden beim Fahren, Bedienen von Maschinen und anderen aufmerksamkeitsfordernden Tätigkeiten vorsichtig.
• Während der Behandlung können Lichtempfindlichkeit und Sonnenbrand auftreten. Meiden Sie die Mittagssonne. Schützen Sie sich draußen durch Kleidung, Sonnenbrille, Schirm usw. Ab Schutzfaktor 15 entsprechende Sonnenschutzmittel verwenden.
• Ruhen Sie sich ausreichend aus.
• Auf gute Ernährungachten.
• Während Crizotinib sollten keine Kinder gezeugt oder empfangen werden. Nutzen Sie geeignete Familienplanung. Barrieremethoden wie Kondome müssen bis 90 Tage nach der letzten Dosis fortgesetzt werden.
• Während Crizotinib nicht stillen. Auch bis 45 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Alkohol sollte allgemein minimiert oder ganz vermieden werden. Kontaktieren Sie bei folgenden Beschwerden tagsüber oder nachts medizinisches Personal und gehen Sie in die nächste Notaufnahme:
• Fieber ab 38º C, Schüttelfrost (mögliche Infektionszeichen)
• Zeichen einer allergischen Reaktion: Ausschlag, Nesselsucht, Juckreiz, Hautrötung, pfeifende Atmung, Enge in Brust oder Hals, Atem- oder Sprechprobleme, Atemnot.