Krizotinib (Xalkori) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onayı: Evet,  İlk onay tarihi: 26 Ağustos 2011 (FDA tarafından ALK-pozitif metastatik KHDAK için).
• Ticari Adı: Xalkori
• Etken Madde: Krizotinib
• Uygulama Şekli: Oral (ağızdan, kapsül)
• Sınıfı: Tirozin kinaz inhibitörü (TKI)
• Kategori: Hedefe yönelik tedavi
• Üretici: Pfizer Inc.
• Türkiye Dağılımı / Ruhsat Durumu:Türkiye’de ruhsatlıdır ve Pfizer Türkiye tarafından dağıtılmaktadır.
• Onaylı Olduğu Kanserler: ALK-pozitif metastatik KHDAK, ROS1-pozitif metastatik KHDAK

---

Krizotinib Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır? 

Etken maddesi krizotinib olan Xalkori adlı kanser ilacı, kanser hücrelerinde bulunan anaplastik lenfoma kinaz (ALK) adı verilen, mutasyona uğramış ve birleşmiş iki genin ürünü olan bir proteinin işlevini bloke etmek için tasarlanmıştır. ALK füzyonu sonucu oluşan protein, kanser hücresinin daha hızlı büyümesine ve bölünmesine, böylece daha uzun süre hayatta kalmasına neden olur. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarının yaklaşık %2 ila %7'si bu mutasyona sahiptir. Krizotinib, anormal aktif ALK proteininin işlevini bloke ederek, kanserin büyümesini yavaşlatır ve bazı kanser hücrelerinin ölmesine neden olur.

- İlgili Konu: ALK füzyonu nedir? Akciğer kanserinde ALK mutasyonu ne anlama gelmektedir?

Etki Mekanizması Nasıldır?

Hedef Proteinler:

Krizotinib; ALK (anaplastik lenfoma kinaz), ROS1 ve MET (hepatosit büyüme faktörü reseptörü) tirozin kinazlarını seçici olarak inhibe eder.

Nasıl Çalışır:

Bu kinazlar hücre yüzeyinde büyüme faktörlerinden sinyal alarak hücre içine aktarım yapar. Aktive olduklarında RAS/RAF/MEK/ERK ve PI3K/AKT/mTOR yolları üzerinden hücre proliferasyonu, sağkalımı ve metastaz süreçlerini hızlandırır.

Krizotinib, bu reseptörlerin ATP bağlanma bölgesine bağlanarak onların fosforilasyon yapmasını engeller. Böylece:

• Hücre içi büyüme sinyalleri kesilir,
• Tümör hücrelerinin çoğalması durur,
• Apoptozis (programlı hücre ölümü) artar.

Özellikle ALK veya ROS1 gen yeniden düzenlenmesi (rearrangement) bulunan KHDAK hücrelerinde yüksek etkinlik gösterir. Normal hücrelerde bu kinazlar aktif olmadığı için hedefe yönelik, seçici bir etki sağlanır.

---

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

• 14 Temmuz 2022: FDA, Xalkori’yi (krizotinib) ALK-pozitif inflamatuvar miyofibroblastik tümörler için onayladı.
• 14 Ocak 2021: Pfizer’in Xalkori’si (krizotinib), FDA tarafından çocuk ve genç erişkinlerde ALK-pozitif anaplastik büyük hücreli lenfoma tedavisi için onaylandı.
• 11 Mart 2016 : FDA, Xalkori’nin (krizotinib) kullanımını genişleterek ROS1-pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisini kapsayacak şekilde onayladı.
• 26 Ağustos 2011: FDA, Xalkori’yi (krizotinib) eşlik eden tanı testi ile birlikte ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri tipinde onayladı.
• 17 Mayıs 2011: Pfizer, krizotinib için ABD Gıda ve İlaç İdaresi ve Japonya Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı’na eş zamanlı Yeni İlaç Başvurusu (NDA) yaptığını duyurdu.
• 12 Ocak 2011 : Pfizer, ALK-pozitif ileri küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastaları için hızlı onay sürecine alınan araştırma ilacı krizotinib (PF-02341066) için ABD’de kademeli Yeni İlaç Başvurusu (rolling submission) başlattığını açıkladı.

---

Türkiye Ruhsatı

Türkiye’de ruhsatlıdır ve Pfizer Türkiye tarafından dağıtılmaktadır.

SGK Geri Ödeme Durumu

06-05-2021 tarihinden itibaren geçerli olmak üzere aşağıdaki durumlarda SGK tarafından ödenmektedir.

• Anaplastik Lenfoma Kinaz (ALK)  veya Reseptör Tirozin Kinaz C-ROS 1 (ROS-1) pozitifliği FISH testi ile akredite laboratuvarda doğrulanmış ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastaların birinci basamak tedavisinde monoterapi olarak progresyona kadar kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanır.
• Anaplastik Lenfoma Kinaz (ALK) pozitifliği FISH testi ile akredite laboratuvarda doğrulanmış daha önce kemoterapi uygulanmış ve sonrasında progresyon gelişmiş metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastalarının ikinci basamak tedavisinde progresyona kadar kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanır.
• Alektinib, brigatinib, lorlatinib veya seritinib tedavisi sonrasında progresyon gelişen hastaların tedavisinde ardışık ya da kombine olarak krizotinib kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanmaz.
• Titck Ek Onayı alınmadan ; Evre 4 KHDAK , ekson 14 skipping mutasyonu olan hastalarda kullanımı uygundur. Met amplifikasyonu olan hastalarda kopya sayısı 10 ve üzeri ise kullanımı uygundur.

Fiyat: Xalkori 200 mg 60 kapsül kapsül 103.624,19 TL, Xalkori 250 mg 60 kapsül 110.652,04 TL dir. 

---

Direnç Mekanizması

Hedef gen mutasyonları (ikinci mutasyonlar)

• ALK direnç mutasyonları: L1196M (“gatekeeper” mutasyon) ; ATP’nin bağlandığı bölgede konformasyon değişikliği yapar, krizotinib artık etkin bağlanamaz.
• G1269A, S1206Y, F1174L, G1202R gibi başka mutasyonlar da kinaz domeninde krizotinib bağlanmasını engeller.
• ROS1 mutasyonları: G2032R mutasyonu en bilinen direnç mekanizmasıdır.

Bypass sinyal yolları aktivasyonu

• Tümör hücresi, sadece ALK/ROS1 değil başka proliferatif yolları aktive eder: EGFR, KIT, KRAS, PI3K/AKT yolakları devreye girerek krizotinib baskısını aşar. Sonuçta hücre büyümesi devam eder.

MET amplifikasyonu

• MET reseptör tirozin kinazının artışı, alternatif büyüme sinyali sağlar.
• Krizotinib MET inhibitörü özellik taşısa da, yüksek amplifikasyon düzeylerinde etkisiz kalabilir.

Farmakolojik/ilaç ilişkili faktörler

• Krizotinib P-glikoprotein substratıdır. P-gp aşırı ekspresyonu, ilacın hücre dışına atılmasına yol açar.
• Bu da intratümöral ilaç konsantrasyonunun azalmasına neden olur.

---

Emilim

• Oral alımdan sonra iyi emilir.
• Tmax (zirve plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi): yaklaşık 4–6 saat.
• Biyoyararlanım: %43 civarında.
• Yiyeceklerle birlikte alınması biyoyararlanımı çok etkilemez.

Dağılım

• Plazma proteinlerine bağlanma: %91 civarında (özellikle albümin).
• Dağılım hacmi (Vd): yaklaşık 1772 L ; dokulara geniş ölçüde yayılım gösterir.
• Kan–beyin bariyerini kısmen geçebilir, fakat merkezi sinir sistemi metastazlarında etkinliği sınırlıdır (bu nedenle sonraki nesil ALK TKI’leri tercih edilir).

Metabolizma

• Büyük oranda karaciğerde metabolize olur.
• CYP3A4/5 başlıca sorumlu enzimlerdir.
• Aktif metabolitleri bulunur (ör. O-desalkil krizotinib), fakat esas etkinlik ana bileşene aittir.
• Bu nedenle güçlü CYP3A inhibitörleri (ketokonazol, klaritromisin) veya indükleyicileri (rifampisin, karbamazepin) krizotinib plazma düzeylerini ciddi biçimde etkileyebilir.

Atılım

• Yarı ömrü (t½): yaklaşık 42 saat ; bu nedenle günde 2 kez (BID) dozlama yapılır.
• %63 dışkı (değişmemiş ilaç ve metabolitler)
• %22 idrar ile atılır.
• Böbrek yetmezliğinde hafif–orta düzeyde ciddi birikim gözlenmez, ancak karaciğer yetmezliği ilacın klerensini azaltır.

---

Doz Aralığı ve Kullanımı

• Krizotinib 250 mg’lık ağızdan alınan bir sert kapsüldür. İlaç her gün düzenli olarak alınır.
• 1 tane 250mg kapsül sabah, 1 tane 250mg kapsül akşam alınır. Sabah ve akşam dozları arasında 12 saat olmalıdır.
• Krizotinib mide bulasına sebep olabilir. Bunu önlemek için crizotinib içmeden 30-60dk öncesinde hekiminizin reçete ettiği bulantı ilacınızı alabilirsiniz.
• Krizotinib kapsüllerini bol su ile yutmak gereklidir. Kapsülleri açmayın, ezmeyin veya herhangi bir sıvıda çözmeyin.
• Krizotinibi almayı unuttuktan sonra fazla zaman geçmediyse hemen ilacınızı alın. ANCAK; Almayı unuttuğunuz dozun üzerinden 8 saatten fazla süre geçtiyse dozu telafi etmeyin.
• Eğer ilacı aldıktan sonra kusma olursa dozu tekrarlamayın.
• Bazı ilaçlar krizotinib ile etkileşime girebilmektedir. Yeni bir ilaca başlıyorsanız hekiminizi bilgilendirin.
• Greyfurt ve greyfurt suyu, sarı kantaron, bazı sakinleştirici ilaçların crizotinib ile etkileşime girdiği bilinmektedir.

---

İlaç Etkileşimleri

CYP3A inhibitörleri

• Güçlü inhibitörler (ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, nefazodon, posakonazol vb.)
• Krizotinib düzeyini artırır, toksisite riskini (QT uzaması, karaciğer enzim yükselmesi, GİS toksisitesi) yükseltir.
• Birlikte kullanımdan kaçınılmalı. Zorunluysa doz ayarlaması veya yakın takip gerekir.

CYP3A indükleyiciler

• Rifampisin, karbamazepin, fenitoin, St. John’s wort (sarıkantaron) vb.
• Krizotinib metabolizmasını hızlandırır ve  plazma düzeyini düşürür, etkinlik kaybına yol açar.
• Birlikte kullanılmamalı.

CYP3A substratları

• Krizotinib aynı zamanda CYP3A inhibitörü olduğundan, diğer CYP3A substratlarının düzeylerini artırabilir.
• Örnek: benzodiazepinler, kalsiyum kanal blokerleri, immünsüpresanlar (takrolimus, siklosporin).

QT uzatan ilaçlar

• Krizotinib QT intervalini uzatabilir.
• Riskli kombinasyonlar: amiodaron, sotalol, bazı antipsikotikler (haloperidol, ziprasidon), makrolid antibiyotikler.
• Öneri: EKG ve elektrolit takibi yapılmalı.

Gastrik pH’ı artıran ilaçlar

• Proton pompa inhibitörleri (omeprazol vb.) krizotinib’in çözünürlüğünü azaltabilir, fakat klinik olarak anlamlı etki sınırlı bulunmuştur. Yine de dikkat önerilir.

Antikoagülanlar

• Varfarin ve DOAC’larla (apiksaban, rivaroksaban) birlikte kullanıldığında kanama riskini artırabilir (CYP3A ve P-gp üzerinden).

Diğer dikkat edilmesi gerekenler

• Greyfurt suyu: CYP3A inhibitörü ve  krizotinib düzeyini artırır, kullanılmamalı.
• P-gp substratları (ör. digoksin): Krizotinib P-gp inhibitörü olduğundan bu ilaçların düzeyini yükseltebilir.

---

Krizotinin Yan Etkileri Nelerdir? 

Klinik çalışmalarda, krizotinib ile en sık bildirilen yan etkiler aşağıda gösterilmiştir. Yan etkiler bazen yüzdelik aralıklara sahiptir [örnek: %48-61 ishal gibi]. Bunun sebebi klinik çalışmalarda bazı sonuçların farklılık göstermesidir:

• Mide bulantısı (% 56) 
• İshal (% 48 - 61) 
• Kusma (% 47)
• Gözde sulanma ve görme problemleri (% 41-71) 
• Sinüzit (26 -% 32)
• Ağızda tat değişikliği (% 26)
• Karın ağrısı (% 26) 
• Kabızlık (% 24 - 43)
• Öksürük (% 23)
• Baş ağrısı (% 22)
• Düşük beyaz kan hücreleri [nötropeni] (% 21)
• Parmak uçlarında ağrı (% 20) 
• Ateş (% 19) 
• Kol ve bacaklarda ödem (% 16 - 49)
• Kol veya bacak ağrısı (% 16)
• Baş dönmesi (% 15 - 22)
• Ağız yaraları (% 14)
• İştahta azalma (% 13 - 30)
• Nefes darlığı (% 13 - 18)
• Güçsüzlük (% 13)
• Karaciğer hasarı (% 12 - 38) 
• Yorgunluk (% 10 - 29)
• Anemi [düşük alyuvar hücreleri] (% 8)
• Cilt Döküntüsü (% 9)
• Saç dökülmesi (% 8) 
• Akciğer hasarı (% 1)

Kabaca, hastaların% 6 -% 12'si kabul edilemez yan etkilere bağlı olarak crizotinib kullanımını bırakmaktadır.

---

Ne Sıklıkla Takip Gereklidir?

Tedaviye başlamadan önce kanların kontrol edilmesi önerilir. Tedaviye başladıktan sonra ilk ay iki haftada bir, daha sonra ayda bir kan tahlilleri kontrol edilir. Gerekli olan kan tahlilleri tam kan sayımı (hemogram), kapsamlı metabolik paneldir (biyokimya). Ve kan magnezyum seviyedir.

Radyolojik Görüntüleme Ne Zaman Yapılır?

Görüntüleme tedaviden önce ve tedavi sırasında yaklaşık her 6 ila 8 hafta arasında kontrol edilebilir. Röntgen, manyetik rezonans görüntüleme (MRG), bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları veya pozitron emisyon tomografi (PET) taramaları yapılan görüntüleme işlemleridir. Kalp ritminizi değerlendirmek için elektrokardiyogramlar (EKG) tedavi sırasında periyodik olarak yapılabilir.

---

Krizotinib Kullanırken Nelere Dikkat Edilmelidir?

• Krizotinib ile diğer bazı ilaçların birlikte kullanımı "uzun süreli QTc aralığı" olarak bilinen nadir ama ciddi kalp ritmi problemi yaşama riskinizi artırabilir. Kullandığınız başka ilaçlarınız varsa bunu doktorunuzla veya eczacınızla konuşun.
• Onkoloji eczacınız, ilaç etkileşimlerinin uygun şekilde engellendiğinden veya uygun şekilde yönetildiğinden emin olmak için ilaç listenizi daima incelemelidir. 
• İlaçlara el ile temas edilmemelidir. İlaçları boş bir bardağa çıkararak veya eldiven kullanarak alabilirsiniz.
• Hekiminiz tarafından kısıtlanmadıkça, bol sıvı - günlük iki litre civarı - tüketin. 
• Enfeksiyona yatkın halde olabilirsiniz. Bu nedenle kalabalıktan veya soğuk algınlığı olan kişilerden uzak durmaya çalışın ve ateşi veya başka herhangi bir enfeksiyon belirtisi yaşadığınızda hekiminizi bilgilendirin 
• Krizotinib görme değişiklikleri, baş dönmesi ve yorgunluğa neden olabilir. Bu belirtilerden herhangi birine sahipseniz, araba kullanırken, makine kullanırken veya uyanık olmanızı gerektiren herhangi bir şey yaparken dikkatli olun.
• İlaçları kullandığınız dönemde güneş ışığına hassasiyet gelişebilir ve güneş yanıkları oluşabilir. Bu durumu önlemek için öğle vakitlerinde güneş altında zaman geçirmemeye çalışın. Evden çıkarken vücudunuzu güneşten koruyacak kıyafetler (güneş gözlüğü, şemşiye vb.) giyinin. 15 faktör veya daha fazla faktörlü güneş kremleri kullanın. 
• Bolca dinlenin.
• İyi beslenmeye çalışın.
• Krizotinib kullanırken çocuk sahibi olunmamalıdır. Kendinize uygun aile planlaması yöntemini kullanın. Krizotinibin son dozundan 90 güne kadar prezervatif gibi bariyer yöntemler kullanmaya devam edilmelidir. 
• Krizotinib alırken emzirmeyin. Krizotinibin son dozundan 45 gün sonraya kadar emzirilmemelidir.
• Genel olarak, alkollü içecekler en az düzeyde tutulmalı veya tamamen önlenmelidir. Gece veya gündüz aşağıdaki belirtilerden herhangi biriyle karşılaşırsanız sağlık uzmanınıza başvurun ve en yakın hastanenin acil servisine gidin:
• 38º C veya daha yüksek ateş, titreme (olası enfeksiyon belirtileri)
• Alerjik reaksiyon belirtileri; döküntü, kurdeşen, kaşıntı, cilt kızarıklığı, hırıltı, göğüste veya boğazda sıkışma, nefes alma veya konuşmada zorluk, nefes darlığı.