რა არის კრიზოტინიბი (Xalkori)? FDA-ს დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურება

კრიზოტინიბი (Xalkori)

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ, პირველი დამტკიცება: 26 აგვისტო 2011 (FDA-ს მიერ ALK-დადებითი მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის).
• სავაჭრო სახელი: Xalkori
• აქტიური ნივთიერება: კრიზოტინიბი
• მიღების ფორმა: პერორალური (პირით, კაფსულა)
• კლასი: ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი (TKI)
• კატეგორია: მიზნობრივი მკურნალობა
• მწარმოებელი: Pfizer Inc.
• გავრცელება / რეგისტრაცია თურქეთში:თურქეთში რეგისტრირებულია და Pfizer Türkiye ავრცელებს.
• დამტკიცებული კიბოები: ALK-დადებითი მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო, ROS1-დადებითი მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

რა არის კრიზოტინიბი? როგორია მოქმედების მექანიზმი?

კრიზოტინიბის შემცველი Xalkori შექმნილია კიბოს უჯრედებში არსებული ანაპლაზიური ლიმფომის კინაზა (ALK) ცილის დასაბლოკად, რომელიც ორი მუტირებული და შერწყმული გენის პროდუქტია. ALK შერწყმის შედეგად წარმოქმნილი ცილა უჯრედის სწრაფ ზრდას, დაყოფასა და ხანგრძლივ გადარჩენას იწვევს. ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) პაციენტთა დაახლოებით %2-დან %7-მდე ამ მუტაციას ატარებს. კრიზოტინიბი არანორმალურად აქტიური ALK-ის ბლოკირებით ზრდას ანელებს და ზოგი უჯრედის სიკვდილს იწვევს.

- დაკავშირებული თემა: რა არის ALK შერწყმა? რას ნიშნავს ALK მუტაცია ფილტვის კიბოში?

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

სამიზნე ცილები:

კრიზოტინიბი შერჩევითად აინჰიბირებს ALK-ს, ანაპლაზიური ლიმფომის კინაზას, ROS1-სა და MET-ს, ჰეპატოციტების ზრდის ფაქტორის რეცეპტორს.

როგორ მუშაობს:

კინაზები ზედაპირზე ზრდის ფაქტორის სიგნალს იღებს და უჯრედში გადასცემს. აქტივაციისას RAS/RAF/MEK/ERK და PI3K/AKT/mTOR გზებით პროლიფერაციას, გადარჩენასა და მეტასტაზს აჩქარებს.

კრიზოტინიბი ATP-ის შემაკავშირებელ უბანს უკავშირდება და ფოსფორილირებას უშლის ხელს. შედეგად:

• უჯრედშიდა ზრდის სიგნალები წყდება,
• სიმსივნური უჯრედების გამრავლება ჩერდება,
• აპოპტოზი, დაპროგრამებული სიკვდილი, იზრდება.

განსაკუთრებით ეფექტიანია ALK ან ROS1 გადაჯგუფების მქონე KHDAK უჯრედებში. ნორმალურ უჯრედებში კინაზების არააქტიურობით შერჩევითი მიზნობრივი ეფექტი მიიღება.

📜 FDA-ს დამტკიცებების ისტორია

• 14 ივლისი 2022: FDA-მ Xalkori ALK-დადებითი ანთებითი მიოფიბრობლასტური სიმსივნეებისთვის დაამტკიცა.
• 14 იანვარი 2021: Pfizer-ის Xalkori, კრიზოტინიბი, FDA-მ ბავშვებსა და ახალგაზრდა მოზრდილებში ALK-დადებითი ანაპლაზიური მსხვილუჯრედოვანი ლიმფომისთვის დაამტკიცა.
• 11 მარტი 2016 : FDA-მ Xalkori-ს გამოყენება ROS1-დადებით ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან კიბოზე (KHDAK) გააფართოვა.
• 26 აგვისტო 2011: FDA-მ Xalkori, კრიზოტინიბი, თანმხლებ დიაგნოსტიკურ ტესტთან ერთად შორსწასული ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის დაამტკიცა.
• 17 მაისი 2011: Pfizer-მა აშშ-ის FDA-სა და იაპონიის ჯანდაცვის, შრომისა და კეთილდღეობის სამინისტროში ახალი წამლის განაცხადის (NDA) ერთდროული შეტანა გამოაცხადა.
• 12 იანვარი 2011 : Pfizer-მა ALK-დადებითი შორსწასული KHDAK-ისთვის დაჩქარებულ პროცესში ჩართული საკვლევი კრიზოტინიბის (PF-02341066) ეტაპობრივი ახალი წამლის განაცხადი, rolling submission, დაიწყო აშშ-ში.

🇹🇷 რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში რეგისტრირებულია და Pfizer Türkiye ავრცელებს.

💳 SGK-ის ანაზღაურება

06-05-2021-დან ქვემოთ ჩამოთვლილ შემთხვევებში SGK ანაზღაურებს.

• აკრედიტებულ ლაბორატორიაში FISH-ით დადასტურებული ALK ან რეცეპტორული ტიროზინკინაზა C-ROS 1 (ROS-1) დადებითი შორსწასული KHDAK-ის პირველი ხაზის მონოთერაპიაში პროგრესიამდე გამოყენების ღირებულებას დაწესებულება ფარავს.
• აკრედიტებულ ლაბორატორიაში FISH-ით დადასტურებული ALK-დადებითი მეტასტაზური KHDAK-ისას, წინა ქიმიოთერაპიის შემდეგ პროგრესიის შემთხვევაში მეორე ხაზში პროგრესიამდე გამოყენება ანაზღაურდება.
• ალექტინიბის, ბრიგატინიბის, ლორლატინიბის ან ცერიტინიბის შემდეგ პროგრესიისას კრიზოტინიბის თანმიმდევრული ან კომბინირებული გამოყენება არ ანაზღაურდება.
• TİTCK-ის დამატებითი დამტკიცების გარეშე: სტადია 4 KHDAK-ისას, ეგზონ 14 skipping მუტაციით გამოყენება მისაღებია. MET ამპლიფიკაციისას ასლების რაოდენობა 10 ან მეტი თუა, გამოყენება მისაღებია.

ივლისი 2026 ფასი: Xalkori 200 mg 60 კაფსულა კაფსულა 119.092,59 TL, Xalkori 250 mg 60 კაფსულა 127.169,50 TL.

• ეს ზოგადი ინფორმაცია ექიმს/ფარმაცევტს არ ცვლის. ფასზე ფარმაცევტს მიმართეთ.

🧬 რეზისტენტობის მექანიზმი

სამიზნე გენის მუტაციები (მეორე მუტაციები)

• ALK-ის რეზისტენტობა: L1196M („gatekeeper“) ATP-ის უბანში კონფორმაციას ცვლის და კრიზოტინიბი ეფექტიანად ვეღარ უკავშირდება.
• G1269A, S1206Y, F1174L, G1202R და სხვა მუტაციებიც კინაზის დომენში კავშირს უშლის.
• ROS1 მუტაციები: G2032R ყველაზე ცნობილი რეზისტენტობის მექანიზმია.

შემოვლითი სასიგნალო გზების აქტივაცია

• უჯრედი ALK/ROS1-ის გარდა სხვა პროლიფერაციულ გზებს ააქტიურებს: EGFR, KIT, KRAS, PI3K/AKT კრიზოტინიბის დათრგუნვას გვერდს უვლის. ზრდა გრძელდება.

MET ამპლიფიკაცია

• MET რეცეპტორული ტიროზინკინაზის მატება ალტერნატიულ ზრდის სიგნალს იძლევა.
• კრიზოტინიბი MET ინჰიბიტორიცაა, მაგრამ მაღალი ამპლიფიკაციისას შეიძლება არაეფექტიანი იყოს.

ფარმაკოლოგიური/წამალთან დაკავშირებული ფაქტორები

• კრიზოტინიბი P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატია. P-gp-ის ჭარბი ექსპრესია წამალს უჯრედიდან აძევებს.
• ეს სიმსივნეში კონცენტრაციას ამცირებს.

📦 შეწოვა

• პერორალურად კარგად შეიწოვება.
• Tmax (პლაზმური პიკის დრო): დაახლოებით 4–6 საათი.
• ბიოშეღწევადობა: დაახლოებით %43.
• საკვებთან მიღება მას ძლიერ არ ცვლის.

📦 განაწილება

• პლაზმის ცილებთან კავშირი: დაახლოებით %91, განსაკუთრებით ალბუმინთან.
• განაწილების მოცულობა (Vd): დაახლოებით 1772 L; ქსოვილებში ფართოდ ვრცელდება.
• ჰემატოენცეფალურ ბარიერს ნაწილობრივ გადის, მაგრამ ცენტრალური ნერვული სისტემის მეტასტაზებზე შეზღუდულია, ამიტომ შემდეგი თაობის ALK TKI-ებს არჩევენ.

📦 მეტაბოლიზმი

• უმეტესად ღვიძლში მეტაბოლიზდება.
• ძირითადი ფერმენტებია CYP3A4/5.
• აქვს აქტიური მეტაბოლიტები, მაგალითად O-დესალკილ კრიზოტინიბი, მაგრამ მთავარი ეფექტი საწყის ნივთიერებას ეკუთვნის.
• ძლიერი CYP3A ინჰიბიტორები, კეტოკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ან ინდუქტორები, რიფამპიცინი, კარბამაზეპინი, პლაზმურ დონეზე ძლიერ მოქმედებს.

📦 გამოყოფა

• ნახევარდაშლის დრო (t½): დაახლოებით 42 საათი; ამიტომ დღეში 2-ჯერ (BID) ინიშნება.
• %63 განავლით, უცვლელი წამალი და მეტაბოლიტები,
• %22 შარდით გამოიყოფა.
• მსუბუქ–საშუალო თირკმლის უკმარისობისას მძიმე დაგროვება არ აღინიშნება, მაგრამ ღვიძლის უკმარისობა კლირენსს ამცირებს.

💉 დოზა და გამოყენება

• კრიზოტინიბი 250 mg-იანი პერორალური მყარი კაფსულაა. ყოველდღიურად რეგულარულად მიიღება.
• 1 კაფსულა 250mg დილით და 1 კაფსულა 250mg საღამოს. დოზებს შორის 12 საათი უნდა იყოს.
• შეიძლება გულისრევა გამოიწვიოს. მის თავიდან ასაცილებლად კრიზოტინიბამდე 30-60 წუთით ადრე ექიმის დანიშნული გულისრევის წამალი შეგიძლიათ მიიღოთ.
• კაფსულა ბევრი წყლით გადაყლაპეთ. არ გახსნათ, დაჭყლიტოთ ან სითხეში გახსნათ.
• გამოტოვებიდან ცოტა ხანი თუ გავიდა, მაშინვე მიიღეთ. თუმცა თუ 8 საათზე მეტი გავიდა, დოზა არ აანაზღაუროთ.
• მიღების შემდეგ ღებინებისას დოზა არ გაიმეოროთ.
• ზოგ წამალს ურთიერთქმედება აქვს. ახალი წამლის დაწყება ექიმს აცნობეთ.
• ცნობილია გრეიპფრუტის, მისი წვენის, კრაზანასა და ზოგი დამამშვიდებლის კრიზოტინიბთან ურთიერთქმედება.

🔄 წამლის ურთიერთქმედებები

CYP3A ინჰიბიტორები

• ძლიერი ინჰიბიტორები: კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ნეფაზოდონი, პოზაკონაზოლი და სხვა
• ზრდის კრიზოტინიბის დონესა და ტოქსიკურობის რისკს: QT გახანგრძლივება, ღვიძლის ფერმენტები, კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობა.
• ერთად მოერიდეთ; აუცილებლობისას დოზის კორექცია ან ახლო კონტროლია საჭირო.

CYP3A ინდუქტორები

• რიფამპიცინი, კარბამაზეპინი, ფენიტოინი, St. John’s wort (კრაზანა) და სხვა
• აჩქარებს მეტაბოლიზმს, ამცირებს პლაზმურ დონეს და ეფექტს.
• ერთად არ გამოიყენება.

CYP3A სუბსტრატები

• რადგან კრიზოტინიბიც CYP3A ინჰიბიტორია, სხვა CYP3A სუბსტრატების დონეს ზრდის.
• მაგალითად ბენზოდიაზეპინები, კალციუმის არხის ბლოკერები, იმუნოსუპრესანტები ტაკროლიმუსი და ციკლოსპორინი.

QT-ის გამახანგრძლივებელი წამლები

• კრიზოტინიბმა შეიძლება QT ინტერვალი გაახანგრძლივოს.
• რისკიანი კომბინაციები: ამიოდარონი, სოტალოლი, ზოგი ანტიფსიქოზური, ჰალოპერიდოლი, ზიპრასიდონი, მაკროლიდური ანტიბიოტიკები.
• რეკომენდაცია: EKG და ელექტროლიტების კონტროლი.

კუჭის pH-ის ამწევი წამლები

• პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები, ომეპრაზოლი და სხვა, ხსნადობას ამცირებს, მაგრამ კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი შეზღუდულია. სიფრთხილე მაინც რეკომენდებულია.

ანტიკოაგულანტები

• ვარფარინსა და DOAC-ებთან, აპიქსაბანთან და რივაროქსაბანთან, შეიძლება სისხლდენა გაიზარდოს CYP3A და P-gp-ით.

სხვა გასათვალისწინებელი

• გრეიპფრუტის წვენი: CYP3A ინჰიბიტორი, დონეს ზრდის, არ გამოიყენოთ.
• P-gp სუბსტრატები, მაგალითად დიგოქსინი: კრიზოტინიბის P-gp ინჰიბირებით მათი დონე შეიძლება გაიზარდოს.

🤒 კრიზოტინიბის გვერდითი ეფექტები

კლინიკურ კვლევებში ყველაზე ხშირი ეფექტებია ქვემოთ. ზოგჯერ პროცენტული დიაპაზონია, მაგალითად %48-61 დიარეა, რადგან კვლევებს შორის შედეგები განსხვავდება:

• გულისრევა (% 56)
• დიარეა (% 48 - 61)
• ღებინება (% 47)
• ცრემლდენა და მხედველობის პრობლემები (% 41-71)
• სინუსიტი (26 -% 32)
• გემოს ცვლილება (% 26)
• მუცლის ტკივილი (% 26)
• შეკრულობა (% 24 - 43)
• ხველა (% 23)
• თავის ტკივილი (% 22)
• დაბალი თეთრი სისხლის უჯრედები [ნეიტროპენია] (% 21)
• თითის წვერების ტკივილი (% 20)
• ცხელება (% 19)
• ხელ-ფეხის შეშუპება (% 16 - 49)
• ხელის ან ფეხის ტკივილი (% 16)
• თავბრუსხვევა (% 15 - 22)
• პირის წყლულები (% 14)
• მადის დაქვეითება (% 13 - 30)
• ქოშინი (% 13 - 18)
• სისუსტე (% 13)
• ღვიძლის დაზიანება (% 12 - 38)
• დაღლილობა (% 10 - 29)
• ანემია [დაბალი ერითროციტები] (% 8)
• კანის გამონაყარი (% 9)
• თმის ცვენა (% 8)
• ფილტვის დაზიანება (% 1)

დაახლოებით პაციენტების% 6 -% 12 მიუღებელი ეფექტებით კრიზოტინიბს წყვეტს.

🩺 რა სიხშირით არის კონტროლი საჭირო?

დაწყებამდე სისხლის შემოწმებაა რეკომენდებული. პირველ თვეში ყოველ ორ კვირაში, შემდეგ თვეში ერთხელ კონტროლდება. საჭიროა სრული სისხლის ანალიზი, ჰემოგრამა, სრული მეტაბოლური პანელი, ბიოქიმია, და სისხლის მაგნიუმი.

🖼️ როდის კეთდება რადიოლოგიური გამოსახულება?

მკურნალობამდე და შემდეგ დაახლოებით ყოველ 6-დან 8 კვირამდე შეიძლება შემოწმდეს. რენტგენი, მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფია (MRG), კომპიუტერული ტომოგრაფია (BT) ან პოზიტრონულ-ემისიური ტომოგრაფია (PET) გამოყენებული კვლევებია. რიტმისთვის მკურნალობისას პერიოდული ელექტროკარდიოგრამა (EKG) შეიძლება გაკეთდეს.

⚠️ რას მიაქციოთ ყურადღება კრიზოტინიბისას?

• ზოგ სხვა წამალთან ერთად იშვიათი, მაგრამ სერიოზული რიტმის დარღვევის, „გახანგრძლივებული QTc ინტერვალის“, რისკი იზრდება. სხვა წამლები ექიმს ან ფარმაცევტს განიხილეთ.
• ონკოლოგიურმა ფარმაცევტმა სია ყოველთვის უნდა შეამოწმოს ურთიერთქმედებების თავიდან ასაცილებლად ან სწორად სამართავად.
• წამალს ხელით არ შეეხოთ. ცარიელ ჭიქაში გადმოიღეთ ან ხელთათმანი გამოიყენეთ.
• თუ ექიმი არ ზღუდავს, ბევრი სითხე, დაახლოებით ორი ლიტრი დღეში, მიიღეთ.
• ინფექციებისადმი მიდრეკილი შეიძლება იყოთ. ერიდეთ ხალხმრავლობასა და გაციებულებს; ცხელება ან სხვა ნიშანი ექიმს აცნობეთ.
• შეიძლება მხედველობა შეიცვალოს, თავბრუსხვევა და დაღლილობა იყოს. ამ ნიშნებისას მანქანის, მექანიზმის ან სიფხიზლის მომთხოვნი საქმიანობისას ფრთხილად იყავით.
• წამლის პერიოდში მზის მგრძნობელობა და დამწვრობა შეიძლება გაჩნდეს. შუადღის მზეს მოერიდეთ, გასვლისას დამცავი ტანსაცმელი, სათვალე, ქოლგა გამოიყენეთ. 15 ან მეტი ფაქტორის მზისგან დამცავი კრემები გამოიყენეთ.
• კარგად დაისვენეთ.
• კარგი კვებასცადეთ.
• კრიზოტინიბისას შვილი არ უნდა ჩაისახოს. შესაბამისი ოჯახის დაგეგმვის მეთოდი გამოიყენეთ. ბოლო დოზიდან 90 დღემდე ბარიერული მეთოდი, მაგალითად პრეზერვატივი, გააგრძელეთ.
• მიღებისას ძუძუთი არ კვებოთ. ბოლო დოზის შემდეგ 45 დღემდე ძუძუთი კვება არ შეიძლება.
• ზოგადად ალკოჰოლი მინიმუმამდე ან სრულიად შეზღუდეთ. ღამით თუ დღისით შემდეგი ნიშნებისას სპეციალისტს მიმართეთ და უახლოეს გადაუდებელ განყოფილებაში წადით:
• 38º C ან მეტი ცხელება, შემცივნება (ინფექციის შესაძლო ნიშნები)
• ალერგიის ნიშნები: გამონაყარი, ჭინჭრის ციება, ქავილი, სიწითლე, ხიხინი, გულმკერდის ან ყელის მოჭერა, სუნთქვის ან მეტყველების გაძნელება, ქოშინი.