ما طفرة EPCAM؟ وأي سرطانات تزداد مخاطرها؟

ما طفرة EPCAM الموروثة؟ معلومات عامة لحامليها

• يأتي اسم EPCAM من «Epithelial Cell Adhesion Molecule»، أي جزيء التصاق الخلايا الظهارية. ويقع جين EPCAM على الصبغي 2، وتؤدي طفرات هذا الجين إلى التأثير في الجين المجاور جين MSH2 فتسبب متلازمة Lynch. ويؤدي بروتين جين MSH2 دورًا مهمًا في إصلاح أذية DNA.
• الطفرات الموروثة في جين EPCAM تعرض حامليها لخطر أعلى لسرطانات كثيرة، وخصوصًا سرطان الأمعاء الغليظة (القولون والمستقيم) و الرحم (بطانة الرحم).
• يُعتقد أن معظم طفرات EPCAM المرتبطة بمتلازمة Lynch تؤثر في كيفية عمل جين آخر يعرف بـMSH2. ومن الأسماء الأخرى لمتلازمة Lynch سرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السلائلي (HNPCC) و متلازمة Muir Torre، وهي نمط فرعي من متلازمة Lynch لدى من يرتفع لديهم خطر الإصابة بأورام جلدية غير شائعة.
• تتوفر إرشادات للتحري عن سرطانات معينة والوقاية منها لدى من يحملون حذفًا في EPCAM.
• لحاملي الطفرات الموروثة في جين EPCAM تجارب سريرية ملائمة. كما يمكن لحاملي طفرة EPCAM المشخّصين بالسرطان تلقي علاجات معينة أو الانضمام إلى تجارب سريرية.
• قد يعاني الأطفال الذين يرثون طفرة EPCAM من الأم والأب متلازمة نادرة جدًا تسمى «نقص إصلاح عدم التطابق البنيوي»، وقد ترتبط بخطر مرتفع لسرطانات متنوعة في مرحلتي الطفولة والشباب.

أي سرطانات تزداد مخاطرها مع طفرة EPCAM الموروثة؟

إذا أظهر اختبار جيني نتيجة إيجابية لطفرة EPCAM الموروثة، فيُنصح بالتواصل مع فريق يراجع تاريخ السرطان الشخصي والعائلي ويساعد على اختيار أفضل خطة لتدبير خطر السرطان، وهو فريق أورام يعمل بتخصصات متعددة.

تُعد مخاطر السرطان المرتبطة بـEPCAM، ومنها السرطانات الآتية، شبيهة بمخاطر جين آخر لمتلازمة Lynch هو MSH2.

جدول: مخاطر السرطان لدى حاملي طفرة EPCAM. المصدر: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

قد يكون حاملو طفرة EPCAM الموروثة أكثر عرضة لسرطانات أخرى، لكن المخاطر الدقيقة للأنواع الآتية غير معروفة:

• سرطان البنكرياس
• ناميات جلدية زهمية (كيسات دهنية)
• سرطان الثدي لدى النساء

تتواصل الدراسات لمعرفة كيفية تأثير طفرة جين EPCAM في خطر السرطان.

تدبير المخاطر لدى حاملي طفرة EPCAM الموروثة

الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان في الولايات المتحدة (US-NCCN) توفر إرشادات لتدبير المخاطر لدى الرجال والنساء ذوي طفرة EPCAM. ويُنصح بالتواصل مع فريق أورام يعمل بتخصصات متعددة، يمكنه مراجعة التاريخ الشخصي والعائلي للسرطان والمساعدة على تحديد أفضل خطة لتدبير المخاطر.

تتضمن إرشادات NCCN لتدبير المخاطر لدى حاملي طفرة EPCAM معلومات عن السرطانات الآتية:

• سرطان القولون والمستقيم
• سرطان الرحم
• سرطان المبيض
• سرطان البنكرياس
• سرطان المسالك البولية
• سرطان الدماغ
• سرطان المعدة
• سرطان الثدي

سرطان القولون والمستقيم

• أجرِ تنظير القولون بين عمر 20 -25 سنة، أو قبل أبكر تشخيص لسرطان القولون في الأسرة بـ2 -5 سنوات إذا حدث قبل عمر 25 سنة.
• كرر التنظير كل 1 – 2 سنة، وناقش مع طبيبك الاختيار بين التحري السنوي وكل سنتين. وقد يستفيد الرجال ومن تجاوزوا 40 سنة وأصحاب تاريخ سرطان القولون أو سلائله أكثر من التحري السنوي.
• قد يقلل الأسبرين اليومي خطر سرطان القولون والمستقيم، لكن أفضل جرعة وتوقيت غير معروفين. ووجدت أبحاث حالية أن تناول 600 mg يوميًا يقلل الخطر لدى المصابين بمتلازمة Lynch. ناقش مع طبيبك الفوائد والمخاطر وأفضل توقيت وجرعة.

سرطان الرحم

• الوعي بالأعراض والخزعة: غالبًا يمكن كشف سرطان الرحم مبكرًا اعتمادًا على الأعراض ثم الخزعة. لذلك يوصي الخبراء جميع النساء بمعرفة أعراضه وإبلاغ الطبيب فورًا عن أي أعراض مستمرة:
  • إفراز مهبلي غير طبيعي
  • ألم الحوض أو البطن
  • انتفاخ البطن
  • صعوبة الأكل
  • الشعور المتكرر بامتلاء المثانة
• التحري: عند غياب الأعراض، لا يبدو أن التحري المنتظم بالأمواج فوق الصوتية عبر المهبل و/أو خزعات بطانة الرحم يعطي نتائج أفضل من الوعي بالأعراض وإجراء خزعة عند ظهورها. ومع ذلك تختار بعض النساء التحري المنتظم بهاتين الوسيلتين. ولا يُنصح بالتصوير عبر المهبل قبل سن اليأس. وعلى النساء مناقشة فوائدهما ومخاطرهما وتكاليفهما وتوقيتهما مع الطبيب لاتخاذ القرار.
• الجراحة: يقلل استئصال الرحم خطر سرطانه لدى المصابات بمتلازمة Lynch، لكن لم يُثبت أنه يقلل خطر الوفاة بسببه. وبعد اكتمال الإنجاب ينبغي مناقشة فوائد الاستئصال ومخاطره مع الطبيب، وقد يختلف أفضل توقيت تبعًا للطفرة الجينية والتاريخ العائلي للسرطان.
• العلاج الدوائي: قد تقلل موانع الحمل الفموية خطر سرطان الرحم لدى المصابات بمتلازمة Lynch. وينبغي مناقشة فوائدها ومخاطرها وتوقيتها مع الطبيب.

سرطان المبيض

• الجراحة: قد يقلل استئصال المبيضين وقناتي فالوب خطر سرطان المبيض لدى المصابات بمتلازمة Lynch. وبعد اكتمال الإنجاب ينبغي مناقشة فوائد استئصال البوقين والمبيضين ومخاطره مع الطبيب. ويختلف أفضل توقيت تبعًا للطفرة الجينية والتاريخ العائلي للسرطان.
• الوعي بالأعراض: يوصي الخبراء جميع النساء بمعرفة أعراض سرطان المبيض، وإبلاغ الطبيب عن أي من الأعراض الآتية يستمر أسابيع أو يختلف عن المعتاد:
  • ألم الحوض أو البطن
  • انتفاخ البطن
  • صعوبة الأكل
  • الشبع المبكر
  • الشعور المتكرر بامتلاء المثانة
• التحري: عند غياب الأعراض يُجرى التحري المنتظم بالتصوير عبر المهبل وفحوص الدم CA125. لكن التحري عن سرطان المبيض لا يساعد على كشفه مبكرًا. وعلى من لا يخططن للجراحة مناقشة فوائد التصوير وCA125 ومخاطرهما وتكاليفهما وتوقيتهما مع الطبيب.
• العلاج الدوائي: قد تقلل موانع الحمل الفموية خطر سرطان الرحم لدى المصابات بمتلازمة Lynch. وينبغي مناقشة فوائدها ومخاطرها وتوقيتها مع الطبيب.

التحري عن سرطان البنكرياس عند وجود تاريخ عائلي

• ينبغي لحاملي طفرة EPCAM الذين لديهم قريب من الدرجة الأولى أو الثانية مصاب بسرطان البنكرياس التفكير في التحري بأوائل الخمسينيات (50)، أو قبل عمر تشخيص القريب بـ10 سنوات.
• توصي NCCN من يفكرون في تحري سرطان البنكرياس بإجرائه في منشأة خبيرة، ويفضل ضمن ظروف بحثية. وقبل التحري ينبغي مناقشة فوائده ومخاطره وتكاليفه وحدوده مع الطبيب.
• فكر في التحري السنوي بواسطة MRI-MRCP المعزز بالتباين، أي تصوير القنوات الصفراوية والبنكرياسية بالرنين المغناطيسي، و/أو EUS، أي الأمواج فوق الصوتية بالتنظير.

سرطان المثانة والكلية والحالب

• فكر في بدء تحليل البول السنوي بين عمر 30 – 35 سنة، خصوصًا للرجال ولمن لديهم تاريخ عائلي لسرطان المسالك البولية.

سرطان الدماغ

• فكر في بدء الفحص الجسدي والعصبي بين عمر 25 – 30 سنة.

سرطان المعدة

• لمن لديهم تاريخ عائلي لسرطان المعدة و/أو أصول آسيوية:

• فكر في تحري سرطان المعدة عند عمر 40 سنة كل 3 – 5 سنوات بإجراء يعرف بـEGD (esophagogastroduodenocopy، تنظير المريء والمعدة والاثني عشر، ÖGD).
• إذا أُجري تحري المعدة، ففكر في فحص H. Pylori وعلاجها.

سرطان الثدي

• دبّر خطر سرطان الثدي وفق التاريخ العائلي. ولا يُوصى عمومًا باستئصال الثدي المخفض للمخاطر، أي إزالة الثديين جراحيًا.

التحري عن السرطانات الأخرى والوقاية منها

لا تتضمن الإرشادات معلومات عن تحري سرطانات أخرى أو الوقاية منها لدى ذوي طفرة EPCAM، لكن قد تتوفر تجارب سريرية.

علاج السرطان لدى ذوي طفرة EPCAM

يجري المختصون أبحاثًا لمعرفة أفضل العلاجات لحاملي طفرة EPCAM الموروثة.

لدى معظم السرطانات عند حاملي طفرة EPCAM الموروثة مؤشر يعرف بـ «MSI – high» أو «MSI – H» (عدم استقرار السواتل الدقيقة، microsatellite instability) وهو المؤشر الحيوي. ويسمى أيضًا «MMR – D» (mismatch repair deficiency)، أي نقص إصلاح عدم التطابق. وقد يكون فحص الورم لـMMR – D أو MSI – high مهمًا، لأن هذه الأورام أرجح استجابة لعوامل العلاج المناعي المعروفة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية.

سرطان القولون والمستقيم MSI – H

• لدى المصابين بسرطان القولون والمستقيم في المرحلة 2، يكون إنذار سرطانات MSI – high جيدًا، أي مسار المرض، وقد لا تستفيد من العلاج المساعد بـ5 – Fluorourasil، وهو العلاج المناعي المستخدم في سرطان القولون والمستقيم.
• Keytrude (pembrolizumab) مثبط لنقاط التفتيش المناعية يُستخدم لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي أو المتقدم الذي تطور بعد الفلوروبيريميدين والأوكساليبلاتين والإيرينوتيكان.
• Opdivo (nivolumab) معتمد مثبطًا لنقاط التفتيش المناعية وحده أو مع Yervoy (ipilimumab) للسرطان النقيلي الذي تطور بعد الفلوروبيريميدين والأوكساليبلاتين والإيرينوتيكان.

مثبطات نقاط التفتيش المناعية لعلاج أي سرطان MSI – H

• اعتمد Keytrude (pembrolizumab) لعلاج أي ورم صلب يثبت فحصه MSI – H، وتقدم بعد العلاج ولا تتوافر له خيارات علاجية أخرى.

مخاوف طبية أخرى لدى حاملي طفرة EPCAM الموروثة

تسبب بعض طفرات جين EPCAM نمطًا فرعيًا من متلازمة Lynch يسمى أحيانًا متلازمة Muir – Torre. وإضافة إلى زيادة مخاطر سرطانات Lynch، يزداد خطر أورام جلدية غير شائعة لدى المصابين بمتلازمة Muir – Torre. وتشمل هذه الأورام النادرة الأورام الغدية والسرطانات الزهمية، التي تنشأ في الغدد المنتجة للمادة الدهنية المسماة الزهم. وقد تظهر أورام سريعة النمو متعددة تسمى الأورام الشائكة المتقرنة، خصوصًا في الجلد المعرض للشمس. ويُوصى لجميع حاملي طفرة MSH2 الموروثة بفحص جلدي سنوي لدى اختصاصي الجلد، سواء وُجد تاريخ عائلي لهذه الأورام أم لم يوجد.

قد يعاني الأطفال الذين يرثون طفرة EPCAM أو MSH2 من الأم والأب متلازمة نادرة جدًا تسمى «نقص إصلاح عدم التطابق البنيوي (CMMRD)». وقد ترتبط CMMRD بخطر مرتفع لسرطانات متنوعة في الطفولة والشباب، منها سرطانات الدم وأورام الدماغ/الجهاز العصبي المركزي. أما مرضى متلازمة Lynch في عمر متقدم فتظهر لديهم عادة سرطانات القولون والمستقيم وغيرها. ويشبه معظم مرضى CMMRD، لكن ليس جميعهم، المصابين بالورام الليفي العصبي، وهو اضطراب جيني يسبب أورامًا على النسيج العصبي، خصوصًا بوجود بقع جلدية حميدة بنية فاتحة بلون «café au lait». ولكي يصاب الطفل بـCMMRD يجب أن يحمل كل من الأم والأب طفرة EPCAM أو MSH2. وإذا كان أحد الزوجين يحمل طفرة معروفة، فقد يرغبان في استشارة مختص وراثي عن فحص الطرف الآخر قبل الإنجاب.

يستطيع الوالدان اختيار أجنة غير حاملة لطفرات EPCAM الموروثة باستعمال تقنيات مساعدة على الإنجاب و التشخيص الجيني قبل الانغراس لهذا الغرض.