Что такое мутация EPCAM? Риск каких видов рака она повышает?

Что такое наследственная мутация EPCAM? Общие сведения для носителей

• Название EPCAM происходит от «Epithelial Cell Adhesion Molecule». Ген EPCAM расположен в 2-й хромосоме, и мутации этого гена, влияя на расположенный рядом ген MSH2, вызывают синдром Линча. Белок гена MSH2 играет важную роль в восстановлении повреждений ДНК.
• Наследственная мутация EPCAM связана с повышенным риском многих видов рака, особенно толстой кишки (ободочной и прямой кишки) и матки (эндометрия).
• Считается, что большинство мутаций EPCAM, связанных с синдромом Линча, влияют на работу другого гена, называемого MSH2. Другие названия синдрома Линча — наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC) и синдром Мюир — Торре — подтип синдрома Линча у людей с повышенной вероятностью развития необычных опухолей кожи.
• Для людей с делецией EPCAM существуют рекомендации по скринингу и профилактике определённых видов рака.
• Наследственная мутация EPCAM позволяет рассмотреть подходящие клинические исследования. Кроме того, носители мутации EPCAM, у которых диагностирован рак, могут получать определённые виды лечения или участвовать в клинических исследованиях.
• У детей, унаследовавших мутацию EPCAM от обоих родителей, может быть очень редкий синдром — «конституциональный дефицит репарации неспаренных оснований», который может означать высокий риск различных видов рака в детском и подростковом возрасте.

Риск каких видов рака повышает наследственная мутация EPCAM?

Если проведённый генетический тест дал положительный результат на наследственную мутацию EPCAM, рекомендуется обратиться к мультидисциплинарной онкологической команде, которая сможет оценить вашу личную и семейную историю рака и помочь выбрать оптимальный план управления онкологическим риском.

Онкологические риски EPCAM, включая перечисленные ниже виды рака, считаются сходными с рисками при изменениях другого гена синдрома Линча — MSH2.

Таблица. Онкологические риски у носителей мутации EPCAM. Источник: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

Носители наследственной мутации EPCAM могут также иметь повышенный риск других видов рака. Точные риски перечисленных ниже видов рака неизвестны:

• Рак поджелудочной железы
• Себацейные (жировые кисты) кожные разрастания
• Рак молочной железы у женщин

Исследования влияния мутации гена EPCAM на риск рака продолжаются.

Управление рисками у носителей наследственной мутации EPCAM

Национальная комплексная онкологическая сеть США (US-NCCN) предлагает рекомендации по управлению рисками для мужчин и женщин с мутацией EPCAM. Рекомендуется обратиться к мультидисциплинарной онкологической команде, которая сможет изучить вашу личную и семейную онкологическую историю и помочь определить оптимальный план управления рисками.

Рекомендации NCCN по управлению рисками для носителей мутации EPCAM содержат сведения о следующих видах рака:

• Колоректальный рак
• Рак матки
• Рак яичников
• Рак поджелудочной железы
• Рак мочевыводящих путей
• Рак головного мозга
• Рак желудка
• Рак молочной железы

Колоректальный рак

• Пройдите колоноскопию в возрасте 20 -25 лет (если диагноз в семье был установлен до 25 лет, то за 2 -5 лет до самого раннего возраста выявления рака толстой кишки в семье).
• Повторяйте колоноскопию с интервалом 1 – 2 года. Обсудите с врачом, должен ли скрининг быть ежегодным или проводиться раз в два года. Наибольшую пользу от ежегодного скрининга могут получить мужчины, люди старше 40 лет и лица с раком толстой кишки или полипами толстой кишки в анамнезе.
• Ежедневное применение аспирина может уменьшать риск колоректального рака. Оптимальные дозировка и сроки его приёма неизвестны. Текущие исследования показали снижение риска колоректального рака у людей с синдромом Линча при ежедневном приёме 600 mg аспирина. Обсудите с врачом преимущества и риски, оптимальные сроки и дозу.

Рак матки

• Осведомлённость о симптомах и биопсия: Рак матки нередко выявляют рано на основании симптомов с последующей биопсией. Поэтому специалисты советуют всем женщинам знать симптомы рака матки и сразу сообщать врачу о любых сохраняющихся проявлениях.
  • Необычные выделения из влагалища
  • Боль в области таза или живота
  • Вздутие живота
  • Затруднения при приёме пищи
  • Частое ощущение наполненности мочевого пузыря
• Скрининг: Если симптомов нет, регулярный скрининг рака матки с использованием трансвагинального УЗИ и/или биопсии эндометрия, по-видимому, не даёт лучших результатов, чем осведомлённость о симптомах с последующей биопсией у любой женщины, у которой они появились. Несмотря на это, некоторые женщины регулярно проходят скрининг с трансвагинальным УЗИ и биопсией эндометрия. Женщинам до менопаузы трансвагинальное УЗИ не рекомендуется. Для принятия решения о скрининге следует обсудить с врачом преимущества, риски, стоимость и сроки трансвагинального УЗИ и биопсии эндометрия.
• Хирургическое лечение: Удаление матки (гистерэктомия) снижает риск рака матки у женщин с синдромом Линча. Однако снижения риска смерти от рака матки после гистерэктомии не показано. После завершения планов на рождение и воспитание детей женщинам следует обсудить с врачом преимущества и риски гистерэктомии. Наиболее подходящее время операции может зависеть от генной мутации и семейной истории онкологических заболеваний.
• Медикаментозное лечение: Пероральные контрацептивы (противозачаточные препараты) могут уменьшать риск рака матки у женщин с синдромом Линча. Женщинам следует обсудить с врачом преимущества, риски и сроки применения контрацептивов.

Рак яичников

• Хирургическое лечение: Удаление яичников и маточных труб (сальпингоофорэктомия) может снижать риск рака яичников у женщин с синдромом Линча. После завершения планов на рождение и воспитание детей следует обсудить с врачом преимущества и риски сальпингоофорэктомии. Оптимальное время операции зависит от генной мутации и семейной онкологической истории.
• Осведомлённость о симптомах: Специалисты рекомендуют всем женщинам знать симптомы рака яичников. Следует сообщать врачу о любых перечисленных ниже симптомах, сохраняющихся несколько недель, и о состояниях, отличающихся от обычных:
  • Боль в области таза или живота
  • Вздутие живота
  • Затруднения при приёме пищи
  • Быстрое насыщение
  • Частое ощущение наполненности мочевого пузыря
• Скрининг: При отсутствии симптомов регулярно проводят скрининг с помощью трансвагинального УЗИ и анализа крови на CA125. Однако скрининг рака яичников не помогает выявлять рак яичников рано. Женщинам, не планирующим операцию, следует обсудить с врачом преимущества, риски, стоимость и сроки трансвагинального УЗИ и CA125.
• Медикаментозное лечение: Пероральные контрацептивы (противозачаточные препараты) могут уменьшать риск рака матки у женщин с синдромом Линча. Женщинам следует обсудить с врачом преимущества, риски и сроки применения контрацептивов.

Скрининг рака поджелудочной железы при семейной истории

• Носителям мутации EPCAM, у которых есть родственник первой или второй степени родства с раком поджелудочной железы, следует рассмотреть скрининг в начале 50-х годов жизни либо на 10 лет раньше возраста постановки диагноза у родственника.
• Людям, рассматривающим скрининг рака поджелудочной железы, NCCN рекомендует проходить его в опытном учреждении и, в идеале, в исследовательских условиях. До скрининга следует обсудить с врачом преимущества, риски, стоимость и ограничения обследования.
• Рассмотрите ежегодный скрининг с контрастной MRI-MRCP (магнитно-резонансной холангиопанкреатографией) и/или EUS (эндоскопическим УЗИ).

Рак мочевого пузыря, почки и мочеточника

• Рассмотрите начало ежегодного анализа мочи в возрасте 30 – 35 лет, особенно для мужчин и людей с семейной историей рака мочевыводящих путей.

Рак головного мозга

• Рассмотрите начало физикального и неврологического обследования в возрасте 25 – 30 лет.

Рак желудка

• Для людей с семейной историей рака желудка и/или азиатским происхождением:

• Рассмотрите скрининг рака желудка с 40 лет каждые 3 – 5 лет с применением метода EGD (esophagogastroduodenocopy — эзофагогастродуоденоскопия (ÖGD)).
• Если проводится скрининг желудка, рассмотрите тестирование и лечение H. Pylori.

Рак молочной железы

• Управляйте риском рака молочной железы с учётом семейной истории. Риск-снижающая мастэктомия (хирургическое удаление молочных желёз) обычно не рекомендуется.

Скрининг и профилактика других видов рака

Рекомендации не содержат сведений о скрининге и профилактике других видов рака у людей с мутацией EPCAM. Однако могут существовать клинические исследования.

Лечение рака у людей с мутацией EPCAM

Специалисты проводят исследования, чтобы определить наилучшие методы лечения для носителей наследственной мутации EPCAM.

Большинство онкологических заболеваний у носителей наследственной мутации EPCAM имеют «MSI – high» или «MSI – H» (microsatellite instability) — опухолевый биомаркер, также известный как «MMR – D» (mismatch repair deficiency). Тестирование опухоли на MMR – D или MSI – high может быть важно, поскольку такие опухоли с большей вероятностью реагируют на препараты иммунотерапии, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек.

MSI – H колоректальный рак

• У людей с колоректальным раком 2-й стадии опухоли MSI – high имеют хороший прогноз (течение заболевания) и могут не получать пользы от адъювантной терапии 5 – Fluorourasil (иммунотерапии, применяемой при колоректальном раке).
• Keytrude (pembrolizumab) — ингибитор иммунных контрольных точек, используемый при метастатическом или распространённом колоректальном раке, прогрессирующем после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.
• Opdivo (nivolumab) одобрен как ингибитор иммунных контрольных точек для отдельного применения или в сочетании с Yervoy (ipilimumab) при метастатическом раке, который прогрессирует после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.

Ингибиторы иммунных контрольных точек для лечения любого рака MSI – H

• Keytrude (pembrolizumab) одобрен для лечения любой солидной опухоли с результатом тестирования MSI – H, которая прогрессировала после лечения и для которой нет другого варианта терапии.

Другие медицинские вопросы для носителей наследственной мутации EPCAM

Некоторые мутации гена EPCAM вызывают подтип синдрома Линча, который иногда называют синдромом Мюир — Торре. Помимо повышенного риска онкологических заболеваний при синдроме Линча, у людей с синдромом Мюир — Торре выше риск развития необычных опухолей кожи. К этим редким кожным опухолям относятся себацейные аденомы и карциномы, возникающие в железах, которые производят жирное вещество под названием себум (сальные железы). Могут появляться и множественные быстрорастущие опухоли — кератоакантомы, особенно на участках кожи, открытых солнцу. Всем носителям наследственной мутации MSH2 рекомендуется ежегодный осмотр кожи дерматологом независимо от того, есть ли родственник с такими опухолями кожи.

У детей, унаследовавших мутацию EPCAM или MSH2 и от матери, и от отца, может быть очень редкий синдром — “конституциональный дефицит репарации неспаренных оснований (CMMRD)”. CMMRD может означать высокий риск разных видов рака в детском и подростковом возрасте. У детей с синдромом CMMRD могут появляться опухоли крови (гематологические) и головного мозга / центральной нервной системы, а у пациентов с синдромом Линча в более старшем возрасте обычно возникают колоректальный и другие виды рака. У многих, но не у всех пациентов с CMMRD наблюдается сходство с нейрофиброматозом — генетическим заболеванием с образованием опухолей на нервной ткани, в частности безвредные светло-коричневые кожные пятна цвета «café au lait». Чтобы у ребёнка был синдром CMMRD, и мать, и отец должны иметь мутацию EPCAM или MSH2. Если у одного из партнёров есть известная мутация, перед рождением детей пара может обсудить с генетическим консультантом обследование другого партнёра.

Для выбора эмбрионов без наследственных мутаций EPCAM родители могут использовать вспомогательные репродуктивные технологии и преимплантационную генетическую диагностику.