Was ist eine EPCAM-Mutation? Bei welchen Krebsarten erhöht sie das Risiko?

Was ist eine erbliche EPCAM-Mutation? Allgemeine Informationen für Menschen, die sie tragen

• Der Name EPCAM stammt von "Epithelial Cell Adhesion Molecule". Das EPCAM-Gen liegt auf Chromosom 2; Mutationen in diesem Gen beeinflussen das benachbarte MSH2-Gen und verursachen dadurch das Lynch-Syndrom. Das Protein des MSH2-Gens spielt bei der Reparatur von Schäden der DNA eine wichtige Rolle.
• Für Menschen, die eine erbliche EPCAM-Mutation tragen, besteht ein erhöhtes Risiko für viele Krebsarten. Insbesondere für Dickdarm (Kolon und Rektum) und Gebärmutter (Endometrium)-Krebs ist das Risiko erhöht.
• Es wird angenommen, dass die meisten mit dem Lynch-Syndrom verbundenen EPCAM-Mutationen die Funktion eines anderen, als MSH2 bekannten Gens beeinflussen. Weitere Bezeichnungen für das Lynch-Syndrom sind Hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) und Muir-Torre-Syndrom – ein Untertyp des Lynch-Syndroms bei Menschen mit einem höheren Risiko für die Entwicklung ungewöhnlicher Hauttumoren.
• Für Menschen mit einer EPCAM-Deletion gibt es Leitlinien zur Früherkennung und Vorbeugung bestimmter Krebsarten.
• Für Menschen mit einer erblichen EPCAM-Mutation sind geeignete klinische Studien vorhanden. Menschen mit einer EPCAM-Mutation und einer Krebsdiagnose können außerdem bestimmte Behandlungen erhalten oder an klinischen Studien teilnehmen.
• Kinder, die sowohl von ihrer Mutter als auch von ihrem Vater eine EPCAM-Mutation geerbt haben, können das sehr seltene, als "konstitutionelle Mismatch-Reparatur-Defizienz" bekannte Syndrom haben, das mit einem hohen Risiko für verschiedene Krebsarten im Kindes- und Jugendalter verbunden sein kann.

Bei welchen Krebsarten erhöht eine erbliche EPCAM-Mutation das Risiko?

Wenn ein Gentest eine erbliche EPCAM-Mutation nachgewiesen hat, sollten Sie zur Beurteilung Ihrer eigenen und der familiären Krebsvorgeschichte und zur Auswahl des besten Plans zur Kontrolle Ihres Krebsrisikos ein multidisziplinär arbeitendes onkologisches Team kontaktieren.

Die EPCAM-Krebsrisiken, einschließlich der unten genannten Krebsarten, lassen sich mit den Krebsrisiken des anderen Lynch-Syndrom-Gens MSH2 vergleichen und gelten als ähnlich.

Tabelle: Krebsrisiken für Menschen mit einer EPCAM-Mutation. Quelle: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

Menschen mit einer erblichen EPCAM-Mutation können auch bei anderen Krebsarten ein erhöhtes Risiko haben. Für folgende Krebsarten sind die genauen Risiken nicht bekannt:

• Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Sebazöse Hautwucherungen (Talgzysten)
• Brustkrebs bei Frauen

Es wird weiter untersucht, wie eine Mutation im EPCAM-Gen das Krebsrisiko beeinflusst.

Risikomanagement für Menschen mit einer erblichen EPCAM-Mutation

Das US-amerikanische National Comprehensive Cancer Network (US-NCCN) stellt Leitlinien zum Risikomanagement für Männer und Frauen mit einer EPCAM-Mutation bereit. Es wird empfohlen, ein multidisziplinär arbeitendes onkologisches Team zu kontaktieren, das Ihre eigene und die familiäre Krebsvorgeschichte beurteilen und Ihnen bei der Auswahl des besten Risikomanagementplans helfen kann.

Die NCCN-Leitlinien zum Risikomanagement für Menschen mit einer EPCAM-Mutation enthalten Informationen zu folgenden Krebsarten:

• Kolorektalkrebs
• Gebärmutterkrebs
• Eierstockkrebs
• Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Harnwegskrebs
• Hirnkrebs
• Magenkrebs
• Brustkrebs

Kolorektalkrebs

• Lassen Sie im Alter von 20 -25 Jahren eine Koloskopie durchführen (oder, falls die Diagnose vor dem Alter von 25 Jahren gestellt wurde, 2 -5 Jahre vor dem frühesten Alter einer Darmkrebsdiagnose in der Familie).
• Lassen Sie die Koloskopie alle 1 – 2 Jahre wiederholen. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob die Untersuchung jährlich oder alle zwei Jahre erfolgen soll. Männer, Menschen über 40 Jahre und Personen mit Darmkrebs oder Darmpolypen in der Vorgeschichte können am meisten von jährlichen Untersuchungen profitieren.
• Die tägliche Einnahme von Aspirin kann das Risiko für Kolorektalkrebs senken. Die beste Dosis und der beste Einnahmezeitraum sind nicht bekannt. Aktuelle Studien zeigten, dass täglich 600 mg Aspirin das Kolorektalkrebsrisiko bei Menschen mit Lynch-Syndrom senken. Besprechen Sie Nutzen und Risiken sowie den besten Zeitpunkt und die beste Dosis mit Ihrem Arzt.

Gebärmutterkrebs

• Symptombewusstsein und Biopsie: Gebärmutterkrebs lässt sich häufig früh anhand von Symptomen erkennen, denen eine Biopsie folgt. Deshalb empfehlen Fachleute allen Frauen, auf Symptome von Gebärmutterkrebs zu achten und anhaltende Auffälligkeiten unverzüglich ihrem Arzt mitzuteilen.
  • Ungewöhnlicher vaginaler Ausfluss
  • Schmerzen im Becken oder Bauch
  • Aufgeblähter Bauch
  • Schwierigkeiten beim Essen
  • Häufiges Völlegefühl in der Harnblase
• Früherkennung: Ohne Symptome scheint eine regelmäßige Früherkennung von Gebärmutterkrebs mittels transvaginalem Ultraschall und / oder Endometriumbiopsien keine besseren Ergebnisse zu erzielen als die Aufmerksamkeit für Symptome mit anschließender Biopsie bei jeder Frau mit Beschwerden. Dennoch lassen sich manche Frauen regelmäßig mittels transvaginalem Ultraschall und Endometriumbiopsien untersuchen. Transvaginaler Ultraschall wird für Frauen vor der Menopause nicht empfohlen. Frauen sollten mit ihrem Arzt über Nutzen, Risiken, Kosten und Zeitpunkt von transvaginalem Ultraschall und Endometriumbiopsien sprechen, um über die Früherkennung zu entscheiden.
• Operation: Die Entfernung der Gebärmutter (Hysterektomie) senkt bei Frauen mit Lynch-Syndrom das Risiko für Gebärmutterkrebs. Es wurde jedoch nicht gezeigt, dass eine Hysterektomie das Risiko senkt, an Gebärmutterkrebs zu sterben. Frauen sollten nach Abschluss ihrer Familienplanung Nutzen und Risiken einer Hysterektomie mit ihrem Arzt besprechen. Der beste Zeitpunkt für den Eingriff kann von der Genmutation und der Krebsvorgeschichte in der Familie abhängen.
• Medikamentöse Behandlung: Orale Kontrazeptiva (Mittel zur Empfängnisverhütung) können bei Frauen mit Lynch-Syndrom das Risiko für Gebärmutterkrebs senken. Frauen sollten Nutzen, Risiken und Zeitpunkt der Einnahme von Kontrazeptiva mit ihrem Arzt besprechen.

Eierstockkrebs

• Operation: Die Entfernung der Eierstöcke und Eileiter (Salpingo-Oophorektomie) kann bei Frauen mit Lynch-Syndrom das Risiko für Eierstockkrebs senken. Frauen sollten nach Abschluss ihrer Familienplanung Nutzen und Risiken einer Salpingo-Oophorektomie mit ihrem Arzt besprechen. Der beste Zeitpunkt für den Eingriff hängt von der Genmutation und der Krebsvorgeschichte in der Familie ab.
• Symptombewusstsein: Fachleute empfehlen allen Frauen, die Symptome von Eierstockkrebs zu kennen. Frauen sollten ihrem Arzt folgende Symptome mitteilen, wenn sie einige Wochen anhalten oder vom Gewohnten abweichen:
  • Schmerzen im Becken oder Bauch
  • Aufgeblähter Bauch
  • Schwierigkeiten beim Essen
  • Frühes Sättigungsgefühl
  • Häufiges Völlegefühl in der Harnblase
• Früherkennung: Ohne Symptome erfolgen regelmäßige Untersuchungen mittels transvaginalem Ultraschall und CA125-Bluttests. Die Früherkennung von Eierstockkrebs hilft jedoch nicht, Eierstockkrebs früh zu erkennen. Frauen, die keine Operation planen, sollten Nutzen, Risiken, Kosten und Zeitpunkt von transvaginalem Ultraschall und CA125 mit ihrem Arzt besprechen.
• Medikamentöse Behandlung: Orale Kontrazeptiva (Mittel zur Empfängnisverhütung) können bei Frauen mit Lynch-Syndrom das Risiko für Gebärmutterkrebs senken. Frauen sollten Nutzen, Risiken und Zeitpunkt der Einnahme von Kontrazeptiva mit ihrem Arzt besprechen.

Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Menschen mit familiärer Vorgeschichte

• Menschen mit einer EPCAM-Mutation, deren Verwandter ersten oder zweiten Grades Bauchspeicheldrüsenkrebs hat, sollten erwägen, mit der Früherkennung Anfang der 50er Lebensjahre oder 10 Jahre vor dem Diagnosealter dieses Verwandten zu beginnen.
• Für Menschen, die eine Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs erwägen, empfiehlt das NCCN die Untersuchung in einer erfahrenen Einrichtung und idealerweise im Rahmen einer Studie. Vor der Untersuchung sollten sie Nutzen, Risiken, Kosten und Grenzen der Früherkennung mit ihrem Arzt besprechen.
• Erwägen Sie eine jährliche Früherkennung mittels kontrastverstärkter MRI-MRCP (Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie) und / oder EUS (endoskopischem Ultraschall).

Harnblasen-, Nieren- und Harnleiterkrebs

• Erwägen Sie insbesondere als Mann oder bei Harnwegskrebs in der Familie, im Alter von 30 – 35 Jahren mit einer jährlichen Urinuntersuchung zu beginnen.

Hirnkrebs

• Erwägen Sie im Alter von 25 – 30 Jahren, mit körperlichen und neurologischen Untersuchungen zu beginnen.

Magenkrebs

• Für Menschen mit Magenkrebs in der Familie und / oder asiatischer Herkunft:

• Erwägen Sie ab dem Alter von 40 Jahren alle 3 – 5 Jahre eine Untersuchung auf Magenkrebs mit der als EGD (esophagogastroduodenocopy – Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD)) bekannten Methode.
• Wenn eine Magenuntersuchung durchgeführt wird, erwägen Sie einen Test auf H. Pylori und eine Behandlung.

Brustkrebs

• Richten Sie das Management Ihres Brustkrebsrisikos nach Ihrer familiären Vorgeschichte aus. Eine risikosenkende Mastektomie (operative Entfernung der Brüste) wird im Allgemeinen nicht empfohlen.

Früherkennung und Vorbeugung anderer Krebsarten

Die Leitlinien enthalten keine Angaben zur Früherkennung und Vorbeugung anderer Krebsarten bei Menschen mit einer EPCAM-Mutation. Es kann jedoch klinische Studien geben.

Krebsbehandlung für Menschen mit einer EPCAM-Mutation

Fachleute führen Studien durch, um die besten Behandlungen für Menschen mit einer erblichen EPCAM-Mutation zu ermitteln.

Die meisten Krebserkrankungen bei Menschen mit einer erblichen EPCAM-Mutation weisen einen als “MSI – high” oder “MSI – H” (microsatellite instability) bekannten tumorbezogenen Biomarker auf. Dieser Biomarker ist auch als “MMR – D” (mismatch repair deficiency) bekannt. Ein Tumortest auf MMR – D oder MSI – high kann wichtig sein, weil diese Tumoren auf die als Immuncheckpoint-Inhibitoren bekannten Wirkstoffe im Rahmen der Immuntherapie mit höherer Wahrscheinlichkeit ansprechen.

MSI – H-Kolorektalkrebs

• Bei Menschen mit Kolorektalkrebs im Stadium 2 haben MSI – high-Tumoren eine gute Prognose (Krankheitsverlauf) und profitieren möglicherweise nicht von einer adjuvanten Behandlung mit 5 – Fluorourasil (einer bei Kolorektalkrebs verwendeten Immuntherapie).
• Keytrude (pembrolizumab), ein Immuncheckpoint-Inhibitor, wird zur Behandlung von metastasiertem oder fortgeschrittenem Kolorektalkrebs eingesetzt, der nach einer Behandlung mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan fortgeschritten ist.
• Opdivo (nivolumab) ist als Immuncheckpoint-Inhibitor allein oder in Kombination mit Yervoy (ipilimumab) für metastasierten Krebs zugelassen, der nach einer Behandlung mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan fortgeschritten ist.

Immuncheckpoint-Inhibitoren zur Behandlung jedes MSI – H-Krebses

• Keytrude (pembrolizumab) wurde zur Behandlung jedes soliden Tumors zugelassen, der positiv auf MSI – H getestet wurde, nach einer Behandlung fortschreitet und für den keine andere Behandlungsmöglichkeit besteht.

Weitere medizinische Aspekte für Menschen mit einer erblichen EPCAM-Mutation

Einige Mutationen im EPCAM-Gen verursachen einen Untertyp des Lynch-Syndroms, der manchmal als Muir – Torre-Syndrom bezeichnet wird. Zusätzlich zum erhöhten Risiko für die Krebsarten des Lynch-Syndroms haben Menschen mit Muir – Torre-Syndrom ein höheres Risiko für die Entwicklung ungewöhnlicher Hauttumoren. Zu diesen seltenen Hauttumoren gehören sebazöse Adenome und Karzinome, die in Drüsen entstehen, welche die als Sebum bezeichnete fettige Substanz produzieren (Talgdrüsen). Auch mehrere schnell wachsende Tumoren, sogenannte Keratoakanthome, können auftreten, besonders an sonnenexponierten Hautstellen. Allen Menschen mit einer erblichen MSH2-Mutation wird eine jährliche Hautuntersuchung durch einen Dermatologen empfohlen, unabhängig davon, ob jemand in ihrer Familie solche Hauttumoren hat.

Kinder, die sowohl von ihrer Mutter als auch von ihrem Vater eine EPCAM- oder MSH2-Mutation geerbt haben, können ein sehr seltenes, als “konstitutionelle Mismatch-Reparatur-Defizienz (CMMRD)” bekanntes Syndrom haben. CMMRD kann mit einem hohen Risiko für verschiedene Krebsarten im Kindes- und Jugendalter verbunden sein. Kinder mit CMMRD-Syndrom können Blutkrebs (hämatologische Tumoren) sowie Tumoren des Gehirns / zentralen Nervensystems entwickeln; in einem höheren Alter treten bei Patienten mit Lynch-Syndrom häufig Kolorektalkrebs und andere Krebsarten auf. Die meisten, wenn auch nicht alle CMMRD-Patienten ähneln Menschen mit Neurofibromatose, einer genetischen Erkrankung, bei der sich Tumoren am Nervengewebe bilden; besonders zeigen sie harmlose hellbraune “café au lait”-Flecken auf der Haut. Damit ein Kind das CMMRD-Syndrom hat, müssen sowohl seine Mutter als auch sein Vater eine EPCAM- oder MSH2-Mutation tragen. Ist bei einem Partner eine Mutation bekannt, kann das Paar vor der Familienplanung mit einer genetischen Beratung darüber sprechen, den anderen Partner testen zu lassen.

Eltern haben die Möglichkeit, zur Auswahl von Embryonen ohne erbliche EPCAM-Mutationen assistierte Reproduktionstechnologie und Präimplantationsdiagnostik einzusetzen.