Что такое мутация MSH2? Что нужно знать

Что такое наследственная мутация MSH2? Общая информация для носителей

• Название MSH2 происходит от "MutS homolog 2". Ген находится на 2-й хромосоме, а белок гена MSH2 при повреждении DNA играет важную роль в её восстановлении. 
• Мутацию гена MSH2 могут нести и женщины, и мужчины.
• В гене MSH2 наследственные мутации связаны с синдромом Lynch. Другие названия синдрома Lynch — наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC) и синдром Muir Torre (подтип синдрома Lynch у людей с повышенным риском редких опухолей кожи).
• У носителей мутации MSH2 повышен риск большинства видов рака, особенно рака толстой кишки (ободочной и прямой) и рака матки (эндометрия). Для людей с мутацией MSH2 существуют рекомендации по скринингу и профилактике определённых видов рака.
• Для людей с положительным тестом на мутацию MSH2 существуют клинические исследования, в которых они могут участвовать. Кроме того, носители наследственной мутации MSH2 с диагностированным раком могут получать определённое лечение или участвовать в клинических исследованиях.
• Дети, унаследовавшие мутацию MSH2 и от матери, и от отца, могут иметь очень редкий синдром «конституциональная недостаточность репарации ошибок спаривания», который может сопровождаться высоким риском различных видов рака в детском и юношеском возрасте.

Риск каких видов рака повышает наследственная мутация MSH2?

При положительном тесте на наследственную мутацию MSH2 рекомендуется обратиться к специалистам, которые изучат вашу семейную и личную историю рака и помогут выбрать лучший план управления риском, — к мультидисциплинарной онкологической команде для совместного обсуждения.

Таблица: Риски рака у носителей мутации MSH2. Источник: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

У носителей наследственной мутации MSH2 может быть повышен риск и других видов рака. Точные риски следующих видов неизвестны:

• Рак поджелудочной железы
• Себацейные (сальные кисты) разрастания кожи
• Рак молочной железы у женщин

Исследования влияния мутации гена MSH2 на риск рака продолжаются.

Каким должно быть управление риском у носителей наследственной мутации MSH2?

Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть (NCCN) предоставляет рекомендации по управлению риском для мужчин и женщин с мутацией MSH2. Рекомендуется обратиться к мультидисциплинарной онкологической команде, которая изучит вашу семейную и личную историю рака и поможет определить лучший план управления риском.

Рекомендации NCCN для носителей мутации MSH2 содержат информацию о следующих видах рака:

• Колоректальный рак
• Рак матки
• Рак яичников
• Рак поджелудочной железы
• Рак мочевыводящих путей
• Рак головного мозга
• Рак желудка
• Рак молочной железы

Колоректальный рак

• Пройдите колоноскопию в возрасте 20 -25 лет (либо, если диагноз поставлен до 25 лет, за 2 -5 лет до самого раннего возраста рака толстой кишки в семье).
• Повторяйте колоноскопию каждые 1 – 2 года. Обсудите с врачом ежегодный скрининг или скрининг раз в два года. Мужчины, люди старше 40 лет и люди с раком или полипами толстой кишки в анамнезе могут получить наибольшую пользу от ежегодного скрининга.
• Ежедневный аспирин может снижать риск колоректального рака. Лучшая доза и время применения аспирина неизвестны. Текущие исследования показали, что ежедневный приём 600 mg аспирина снижает риск колоректального рака у людей с синдромом Lynch. Обсудите с врачом пользу, риски, лучшее время и дозу.

Рак матки

• Знание симптомов и биопсия: Рак матки часто можно обнаружить рано по симптомам с последующей биопсией. Поэтому специалисты рекомендуют всем женщинам знать симптомы рака матки и немедленно сообщать врачу о любых сохраняющихся проявлениях.
  • Необычные выделения из влагалища
  • Боль в тазу или животе
  • Вздутие живота
  • Трудности с приёмом пищи
  • Частое ощущение наполненности мочевого пузыря

• Скрининг: При отсутствии симптомов регулярный скрининг рака матки трансвагинальным УЗИ и / или биопсией эндометрия, по-видимому, не даёт лучших исходов, чем знание симптомов с последующей биопсией у любой женщины с симптомами. Тем не менее некоторые женщины регулярно проходят скрининг с трансвагинальным УЗИ и биопсией эндометрия. Трансвагинальное УЗИ не рекомендуется женщинам до менопаузы. Для решения о скрининге женщинам следует обсудить с врачом пользу, риски, стоимость и время трансвагинального УЗИ и биопсии эндометрия.
• Операция: Удаление матки (гистерэктомия) снижает риск рака матки у женщин с синдромом Lynch. Однако не показано, что гистерэктомия снижает риск смерти от рака матки. После завершения воспитания детей женщинам следует обсудить с врачом пользу и риски гистерэктомии. Лучшее время операции может зависеть от генной мутации и семейной истории рака.
• Лекарственная терапия: Пероральные контрацептивы (противозачаточные препараты) могут снижать риск рака матки у женщин с синдромом Lynch. Женщинам следует обсудить с врачом пользу, риски и время применения контрацептивов.

Рак яичников

• Операция: Удаление яичников и фаллопиевых труб (сальпингоофорэктомия) может снижать риск рака яичников у женщин с синдромом Lynch. После завершения воспитания детей женщинам следует обсудить с врачом пользу и риски сальпингоофорэктомии. Лучшее время операции зависит от генной мутации и семейной истории рака.
• Знание симптомов: Специалисты рекомендуют всем женщинам знать симптомы рака яичников. Женщинам следует сообщать врачу о любых необычных для них проявлениях из следующего списка, сохраняющихся несколько недель:
  • Боль в тазу или животе
  • Вздутие живота
  • Трудности с приёмом пищи
  • Раннее насыщение
  • Частое ощущение наполненности мочевого пузыря

• Скрининг: При отсутствии симптомов проходят регулярный скрининг с трансвагинальным УЗИ и анализом крови CA125. Однако скрининг рака яичников не помогает обнаружить его рано. Женщинам, не планирующим операцию, следует обсудить с врачом пользу, риски, стоимость и время трансвагинального УЗИ и CA125.
• Лекарственная терапия: Пероральные контрацептивы (противозачаточные препараты) могут снижать риск рака матки у женщин с синдромом Lynch. Женщинам следует обсудить с врачом пользу, риски и время применения контрацептивов.

Скрининг рака поджелудочной железы у людей с семейной историей

• Носителям мутации MSH2, у которых родственник первой или второй степени имеет рак поджелудочной железы, следует подумать о скрининге в начале 50-х лет жизни либо на 10 лет раньше возраста диагностики у родственника.
• Для людей, рассматривающих скрининг рака поджелудочной железы, US-NCCN рекомендует обследование в опытном учреждении, желательно в исследовательских условиях. До обследования следует обсудить с врачом пользу, риски, стоимость и ограничения скрининга.
• Рассмотрите ежегодный скрининг с контрастной MRI-MRCP (магнитно-резонансной холангиопанкреатографией) и / или EUS (эндоскопическим УЗИ).

Рак мочевого пузыря, почки и мочеточника

• Рассмотрите начало ежегодного анализа мочи в возрасте 30 – 35 лет, особенно у мужчин и людей с семейной историей рака мочевыводящих путей.

Рак головного мозга

• Рассмотрите начало физикального и неврологического обследования в возрасте 25 – 30 лет.

Рак желудка

• Для людей с семейной историей рака желудка и / или азиатского происхождения:
• В возрасте 40 лет рассмотрите скрининг рака желудка каждые 3 – 5 лет методом EGD (esophagogastroduodenocopy — эзофагогастродуоденоскопия (ÖGD)).
• Если проводится скрининг желудка, рассмотрите тестирование на H. Pylori и лечение.

Рак молочной железы

• Управляйте риском рака молочной железы с учётом семейной истории. Мастэктомия для снижения риска (хирургическое удаление молочных желёз) обычно не рекомендуется.

Скрининг и профилактика других видов рака

Рекомендации не содержат информации о скрининге и профилактике других видов рака у людей с мутацией MSH2. Однако могут существовать клинические исследования.

Лечение рака у людей с мутацией MSH2

Специалисты проводят исследования, чтобы выяснить лучшие методы лечения носителей наследственной мутации MSH2.

Большинство видов рака у носителей наследственной мутации MSH2 имеют "MSI – high" или "MSI – H" (microsatellite instability) — так называют опухолевый биомаркер. Он также известен как “MMR – D” (mismatch repair deficiency). Тест опухоли на MMR – D или MSI – high может быть важен, поскольку такие опухоли чаще отвечают на иммунотерапию средствами, называемыми ингибиторами иммунных контрольных точек.

Колоректальный рак MSI – H

• У людей с колоректальным раком 2-й стадии рак MSI – high имеет хороший прогноз (течение болезни) и может не получать пользы от адъювантной терапии 5 – Fluorourasil (иммунотерапии, применяемой при колоректальном раке).
• Keytruda (pembrolizumab)— ингибитор иммунных контрольных точек, применяемый для лечения метастатического или распространённого колоректального рака, прогрессирующего после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.
• Opdivo (nivolumab) одобрен как ингибитор иммунных контрольных точек отдельно или вместе с Yervoy (ipilimumab) при метастатическом раке, прогрессирующем после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.

Ингибиторы иммунных контрольных точек для лечения любого рака MSI – H

• Keytruda (pembrolizumab) одобрен для лечения любой солидной (органной) опухоли с выявленным MSI – H, прогрессировавшей после лечения, при отсутствии других вариантов терапии.

Другие медицинские вопросы у носителей наследственной мутации MSH2

Некоторые мутации гена MSH2 вызывают подтип синдрома Lynch, иногда называемый синдромом Muir – Torre. Помимо повышенного риска видов рака синдрома Lynch у людей с синдромом Muir – Torre повышен риск необычных опухолей кожи. Эти редкие опухоли включают сальные аденомы и карциномы, возникающие в железах, вырабатывающих жирное вещество, называемое себумом (сальными железами). Могут возникать и множественные быстрорастущие опухоли — кератоакантомы, особенно на открытых солнцу участках кожи. Всем носителям наследственной мутации MSH2, независимо от наличия этих кожных опухолей у родственников, рекомендуется ежегодный осмотр кожи дерматологом.

Дети, унаследовавшие мутацию MSH2 и от матери, и от отца, могут иметь редкий синдром “конституциональная недостаточность репарации ошибок спаривания (CMMRD)”. Он может сопровождаться высоким риском различных видов рака в детском и юношеском возрасте. У детей с CMMRD могут возникать опухоли крови (гематологические) и головного мозга / центральной нервной системы, а в более старшем возрасте у пациентов с синдромом Lynch обычно встречается колоректальный и другие виды рака. У многих, хотя не всех, пациентов CMMRD напоминает нейрофиброматоз — генетическое расстройство, вызывающее опухоли нервной ткани; в частности, это проявляется безвредными светло-коричневыми пятнами “café au lait” на коже. Для CMMRD у ребёнка и мать, и отец должны иметь мутацию MSH2. Если у одного из партнёров есть известная мутация, перед рождением ребёнка пара может обсудить с генетическим консультантом тестирование другого партнёра.

У родителей есть возможность выбирать эмбрионы без наследственной мутации MSH2, используя вспомогательную репродуктивную технологию и преимплантационную генетическую диагностику.