Ce este mutația MSH2? Ce trebuie să știți

Ce este mutația ereditară MSH2? Informații generale pentru purtători

• Numele MSH2 provine de la „MutS homolog 2”. Gena se află pe cromozomul 2, iar proteina genei MSH2 are un rol important în repararea leziunilor ADN. 
• Atât femeile, cât și bărbații pot purta o mutație a genei MSH2.
• În gena MSH2, mutațiile ereditare sunt asociate cu sindromul Lynch. Alte denumiri ale sindromului Lynch sunt cancer colorectal ereditar nonpolipozic (HNPCC) și sindromul Muir Torre (un subtip al sindromului Lynch la persoane cu risc mai mare de apariție a unor tumori cutanate rare).
• Persoanele cu mutație MSH2 au un risc mai mare pentru majoritatea cancerelor, în special pentru intestinul gros (colon și rect) și cancer uterin (endometrial). Există recomandări de screening și prevenire pentru anumite cancere la persoanele cu mutație MSH2.
• Pentru persoanele cu test pozitiv pentru mutația MSH2 există studii clinice la care pot participa. Și purtătorii unei mutații ereditare MSH2 diagnosticați cu cancer pot beneficia de anumite tratamente sau pot participa la studii clinice.
• Copiii care moștenesc o mutație MSH2 atât de la mamă, cât și de la tată pot avea „deficit constituțional de reparare a nepotrivirilor”, un sindrom foarte rar care poate însemna un risc mare pentru diverse cancere în copilărie și adolescență.

Pentru ce cancere crește riscul o mutație ereditară MSH2?

Dacă testul pentru mutația ereditară MSH2 este pozitiv, se recomandă să contactați o echipă oncologică multidisciplinară care poate analiza istoricul dumneavoastră și familial de cancer și vă poate ajuta să alegeți cel mai bun plan de gestionare a riscului.

Tabel: Riscurile de cancer la persoanele cu mutație MSH2. Sursa: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

Persoanele cu mutație ereditară MSH2 pot avea risc mai mare și pentru alte cancere. Riscurile exacte pentru următoarele tipuri nu sunt cunoscute:

• Cancer pancreatic
• Excrescențe cutanate sebacee (chisturi de grăsime)
• Cancer de sân la femei

Studiile privind modul în care mutația genei MSH2 influențează riscul de cancer continuă.

Cum trebuie gestionat riscul la purtătorii mutației ereditare MSH2?

Rețeaua Națională Comprehensivă pentru Cancer (NCCN) oferă recomandări de gestionare a riscului pentru bărbații și femeile cu mutație MSH2. Se recomandă să contactați o echipă oncologică multidisciplinară care poate analiza istoricul dumneavoastră și familial de cancer și vă poate ajuta să stabiliți cel mai bun plan de gestionare a riscului.

Recomandările NCCN pentru gestionarea riscului la purtătorii mutației MSH2 cuprind informații pentru următoarele cancere:

• Cancer colorectal
• Cancer uterin
• Cancer ovarian
• Cancer pancreatic
• Cancer al căilor urinare
• Cancer cerebral
• Cancer gastric
• Cancer de sân

Cancer colorectal

• Faceți colonoscopie între 20 -25 de ani (sau cu 2 -5 ani înaintea celei mai tinere vârste de diagnostic al cancerului de colon din familie, dacă diagnosticul a fost pus înainte de 25 de ani).
• Repetați colonoscopia la fiecare 1 – 2 ani. Discutați cu medicul dacă screeningul trebuie făcut anual sau la doi ani. Bărbații, persoanele peste 40 de ani și cele cu antecedente de cancer de colon ori polipi colonici pot beneficia cel mai mult de screening anual.
• Aspirina luată zilnic poate reduce riscul de cancer colorectal. Cea mai bună doză și momentul administrării nu sunt cunoscute. Cercetările actuale au constatat că 600 mg de aspirină zilnic reduc riscul de cancer colorectal la persoanele cu sindrom Lynch. Discutați cu medicul despre beneficii, riscuri, momentul și doza optime.

Cancer uterin

• Cunoașterea simptomelor și biopsia: Cancerul uterin poate fi depistat adesea devreme pe baza simptomelor urmate de o biopsie. De aceea, specialiștii recomandă ca toate femeile să cunoască simptomele cancerului uterin și să comunice imediat medicului orice manifestare persistentă.
  • Secreție vaginală anormală
  • Durere pelvină sau abdominală
  • Balonare abdominală
  • Dificultăți la alimentație
  • Senzație frecventă de vezică plină

• Screening: În absența simptomelor, screeningul regulat al cancerului uterin prin ecografie transvaginală și / sau biopsii endometriale nu pare să ofere rezultate mai bune decât cunoașterea simptomelor, urmată de biopsie la orice femeie simptomatică. Totuși, unele femei fac regulat screening prin ecografie transvaginală și biopsii endometriale. Ecografia transvaginală nu este recomandată femeilor înainte de menopauză. Pentru a decide asupra screeningului, femeile trebuie să discute cu medicul despre beneficiile, riscurile, costurile și momentul ecografiei transvaginale și biopsiilor endometriale.
• Chirurgie: Îndepărtarea uterului (histerectomia) reduce riscul de cancer uterin la femeile cu sindrom Lynch. Nu s-a demonstrat însă că histerectomia reduce riscul de deces prin cancer uterin. După încheierea planurilor de a avea copii, femeile trebuie să discute cu medicul despre beneficiile și riscurile histerectomiei. Momentul optim al operației poate varia după mutația genei și istoricul familial de cancer.
• Tratament medicamentos: Contraceptivele orale (medicamentele anticoncepționale) pot reduce riscul de cancer uterin la femeile cu sindrom Lynch. Femeile trebuie să discute cu medicul despre beneficiile, riscurile și momentul folosirii contraceptivelor.

Cancer ovarian

• Chirurgie: Îndepărtarea ovarelor și trompelor uterine (salpingo – ooforectomie) poate reduce riscul de cancer ovarian la femeile cu sindrom Lynch. După încheierea planurilor de a avea copii, femeile trebuie să discute cu medicul despre beneficiile și riscurile salpingo – ooforectomiei. Momentul optim al operației depinde de mutația genei și istoricul familial de cancer.
• Cunoașterea simptomelor: Specialiștii recomandă ca toate femeile să cunoască simptomele cancerului ovarian. Femeile trebuie să comunice medicului oricare dintre simptomele următoare care durează câteva săptămâni și situațiile diferite de normal:
  • Durere pelvină sau abdominală
  • Balonare abdominală
  • Dificultăți la alimentație
  • Senzație precoce de sațietate
  • Senzație frecventă de vezică plină

• Screening: În absența simptomelor se face screening regulat prin ecografie transvaginală și analize de sânge CA125. Totuși, screeningul cancerului ovarian nu ajută la depistarea precoce a acestuia. Femeile care nu planifică operația trebuie să discute cu medicul despre beneficiile, riscurile, costurile și momentul ecografiei transvaginale și testului CA125.
• Tratament medicamentos: Contraceptivele orale (medicamentele anticoncepționale) pot reduce riscul de cancer uterin la femeile cu sindrom Lynch. Femeile trebuie să discute cu medicul despre beneficiile, riscurile și momentul folosirii contraceptivelor.

Screeningul cancerului pancreatic la persoanele cu antecedente familiale

• Persoanele purtătoare ale mutației MSH2 care au o rudă de gradul întâi sau al doilea cu cancer pancreatic trebuie să ia în considerare screeningul la începutul decadei de vârstă de 50 de ani sau cu 10 ani înaintea vârstei de diagnostic a rudei.
• Pentru cei care iau în considerare screeningul cancerului pancreatic, US-NCCN recomandă efectuarea lui într-un centru cu experiență, ideal în condiții de cercetare. Înaintea screeningului trebuie discutate cu medicul beneficiile, riscurile, costurile și limitele sale.
• Luați în considerare screeningul anual prin MRI-MRCP cu contrast (colangiopancreatografie prin rezonanță magnetică) și / sau EUS (ecografie endoscopică).

Cancerul vezicii urinare, rinichiului și ureterului

• Luați în considerare începerea analizelor anuale de urină între 30 – 35 de ani, mai ales la bărbați și la persoanele cu antecedente familiale de cancer al căilor urinare.

Cancer cerebral

• Luați în considerare începerea examenelor fizice și neurologice între 25 – 30 de ani.

Cancer gastric

• Pentru persoanele cu antecedente familiale de cancer gastric și / sau de origine asiatică:
• Luați în considerare screeningul cancerului gastric de la 40 de ani, la fiecare 3 – 5 ani, printr-o metodă numită EGD (esophagogastroduodenocopy – esofagogastroduodenoscopie (ÖGD)).
• Dacă se face screening gastric, luați în considerare testarea și tratamentul pentru H. Pylori.

Cancer de sân

• Gestionați riscul de cancer de sân pe baza istoricului familial. Mastectomia de reducere a riscului (îndepărtarea chirurgicală a sânilor) nu este recomandată în general.

Screeningul și prevenirea altor cancere

Recomandările nu cuprind informații despre screeningul și prevenirea altor cancere la persoanele cu mutație MSH2. Pot exista însă studii clinice.

Tratamentul cancerului la persoanele cu mutație MSH2

Specialiștii efectuează studii de cercetare pentru a afla cele mai bune tratamente pentru purtătorii mutației ereditare MSH2.

Majoritatea cancerelor la purtătorii mutației ereditare MSH2 vor avea „MSI – high” sau „MSI – H” (microsatellite instability), denumirea unui biomarker tumoral. Acest biomarker este numit și „MMR – D” (mismatch repair deficiency). Testarea tumorii pentru MMR – D sau MSI – high poate fi importantă, deoarece aceste tumori răspund mai probabil agenților de imunoterapie numiți inhibitori ai punctelor de control imunitar.

Cancer colorectal MSI – H

• La persoanele cu cancer colorectal în stadiul 2, cancerele MSI – high au un prognostic bun (evoluția bolii) și pot să nu beneficieze de terapia adjuvantă cu 5 – Fluorouracil (imunoterapie folosită în cancerul colorectal).
• Keytruda (pembrolizumab) este un inhibitor al punctelor de control imunitar folosit pentru tratarea cancerului colorectal metastatic sau avansat care progresează după tratamentul cu o fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan.
• Opdivo (nivolumab) este aprobat ca inhibitor al punctelor de control imunitar, singur sau în combinație cu Yervoy (ipilimumab), pentru cancerul metastatic care progresează după tratamentul cu o fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan.

Inhibitorii punctelor de control imunitar pentru tratarea oricărui cancer MSI – H

• Keytruda (pembrolizumab) a fost aprobat pentru orice tumoră solidă (de organ) cu MSI – H care progresează după tratament și nu are alte opțiuni terapeutice.

Alte aspecte medicale pentru purtătorii mutației ereditare MSH2

Unele mutații ale genei MSH2 cauzează un subtip al sindromului Lynch, numit uneori sindrom Muir – Torre. Pe lângă riscul crescut de cancere ale sindromului Lynch, persoanele cu sindrom Muir – Torre au risc mai mare de tumori cutanate neobișnuite. Aceste tumori rare includ adenoame și carcinoame sebacee, care apar în glandele ce produc substanța grasă numită sebum (glande sebacee). Pot apărea și multiple tumori cu creștere rapidă numite keratoacantoame, mai ales pe pielea expusă soarelui. Se recomandă examinare dermatologică anuală tuturor purtătorilor mutației ereditare MSH2, indiferent dacă există sau nu asemenea tumori cutanate în familie.

Copiii care moștenesc mutația MSH2 atât de la mamă, cât și de la tată pot avea “un sindrom foarte rar numit deficit constituțional de reparare a nepotrivirilor (CMMRD)”. CMMRD poate însemna risc mare pentru diverse cancere în copilărie și adolescență. Copiii cu sindrom CMMRD pot avea tumori ale sângelui (hematologice) și ale creierului / sistemului nervos central, iar la pacienții cu sindrom Lynch la vârste înaintate apar de obicei cancere colorectale și de alte tipuri. Mulți, dar nu toți pacienții CMMRD seamănă cu neurofibromatoza, o tulburare genetică ce produce tumori pe țesutul nervos, prezentând mai ales pete cutanate inofensive, maronii deschise, de culoare „café au lait”. Pentru ca un copil să aibă sindrom CMMRD, atât mama, cât și tatăl trebuie să aibă o mutație MSH2. Dacă unul dintre parteneri are o mutație cunoscută, cuplul poate discuta cu un consilier genetic despre testarea celuilalt înainte de a avea copii.

Pentru selectarea embrionilor fără mutații ereditare MSH2, părinții au opțiunea de a utiliza tehnologie de reproducere asistată și diagnostic genetic preimplantațional.