سوتوراسيب: انتصار جديد لاكتشاف الأدوية في السرطان!

KRASكان من أكثر الجينات السرطانية لدى البشر تعرضًا لـ الطفرات وحدوثها فيه، ومن الجينات الورمية (جينات السرطان) ، وحتى وقت قريب اعتبر غير قابل للاستهداف بالأدوية . لكن المثبط التجريبي لـ KRAS، وهو سوتوراسيب كدواء مرشح جديد، أعطت نتائج مبكرة له في دراسة سريرية أملاً للمرضى الحاملين طفرة KRAS شائعة في سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) لصالح علاجهم.

مؤتمر ESMO الافتراضي 2020عرضت فيه، وبالتزامن في NEJMنشرت دراسة الطور 1، CodeBreaK 100 ، وهي تجربة سريرية ظهر فيها أن KRAS p.G12C الطفرة التي طور سوتوراسيب لاستهدافها، وأنه أظهر نشاطًا مشجعًا ضد سرطان الرئة غير صغير الخلايا والأورام الصلبة/الأعضاء الأخرى المتقدمة والمعالجة سابقًا بعلاجات متعددة.

أبرز نتائج الدراسة كانت كما يلي: بين 59 مريضًا بسرطان الرئة غير صغير الخلايا، حقق سوتوراسيب منفردًا لدى 19 (% 32,2) استجابة موضوعية مؤكدة، ولدى 52 (% 88,1) سيطرة على المرض.

كما تبين، إلى جانب عدم ظهور أثر جانبي محدد للجرعة أو وفاة مرتبطة بالدواء، أن من المرضى أقل من %20 أظهروا الأشد خطورة (الدرجة 3 أو أعلى) من الآثار الجانبية . وهذه بيانات سلامة إيجابية للغاية لدواء سرطان.

وفسر انخفاض الآثار الجانبية عن المتوقع بـ كون ارتباط سوتوراسيب بـ KRAS G12C نوعيًا للغاية، ووجود KRAS G12C في الورم فقط وذلك تفسير النتيجة.

محطة مهمة

عرف منذ 30 سنة أن KRAS يؤدي دورًا حاسمًا في نشوء السرطان، لكن بيولوجيا طفراته الخاصة حالت دون استهدافه وإسكاته بعامل مضاد للسرطان.

اكتشاف العوامل التي تستهدف طفرة KRAS G12C بفعالية ليس إلا البداية، ويعطي أملاً بإمكان بلوغ القدرة على استهداف طفرات KRAS الأخرى وطفرات أخرى اعتقد سابقًا أن استهدافها فشل.

مع أن طفرة KRAS p.G12C أبلغ عنها أكثر في سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، فإنها تظهر أيضًا في أورام صلبة أخرى، وعلى رأسها سرطانات القولون والمستقيم . ويبلغ تواترها %13 في سرطان الرئة غير صغير الخلايا، وبين %1-7 في سرطانات القولون والمستقيم.

ما يجعل استهداف KRAS بدواء صعبًا هو ارتباطه القوي بمركب يعد لبنة أساسية لتخليق RNA ، وهو غوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP).

تفاصيل الدراسة

شمل باحثو CodeBreaK 100 مرضى يحملون جميعًا طفرة KRAS p.G12C، من 13 مختلفًا من أنواع الأورام المتقدمة موضعيًا أو النقيلية الصلبة/الأعضاء.

بدأت التجربة أولاً بجرعة 180 mg، ورفعت تدريجيًا حتى 960 mg.

المؤلف الرئيسي للبحث الدكتور David S. Hong وزملاؤه، مجموع 129 مريضًا أبلغوا عن نتائجهم؛ منهم 59 بسرطان الرئة غير صغير الخلايا و42 بسرطان القولون والمستقيم و28 بأنواع أخرى، لكن التركيز كان أساسًا على مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا.

بعد متوسط متابعة 11.7 شهرًا، كان من بين 59 مريضًا بسرطان الرئة غير صغير الخلايا، في يونيو 2020، ما زال 14 يتلقون العلاج، وتوقف 45 بسبب تقدم المرض (35 مريضًا) أو الوفاة (5) أو طلب المريض (4) أو الآثار الجانبية (1).

كما ذكر، لم يبلغ عن أثر جانبي محدد للجرعة أو وفاة مرتبطة بالعلاج.

أبلغ عن آثار جانبية شديدة (الدرجة 3 أو 4) مرتبطة بالعلاج لدى %18,6 من المرضى. والحدث الوحيد المرتبط بالعلاج من الدرجة 4 كان لدى مريض واحد ارتفاع إنزيم ألانين أمينوترانسفيراز (ALT). وشملت أحداث الدرجة 3 ارتفاع إنزيمات الكبد لدى 9، وارتفاع الفوسفاتاز القلوية لدى 2، وفقر الدم وارتفاع ناقلة غاما غلوتاميل لدى 1، وانخفاض اللمفاويات والتهاب الكبد ونقص صوديوم الدم لدى مريض لكل منها.

استجابات عند جميع مستويات الجرعة

أبلغ عن معدل الاستجابة الجزئية المؤكدة لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المعالجين عند جميع الجرعات. ولدى متلقي 180 mg بلغ معدل الاستجابة الموضوعية % 32,2، ولدى متلقي جرعة 960 mg بلغ % 35,3.

كان وسيط البقاء دون تقدم المرض 6,3 أشهر.

ذكر الدكتور Hong، الذي عرض الدراسة، مريضًا سبق أن تلقى العلاج المناعي ضمن 5 خطوط علاجية، وكان عمره 59 سنة وتلقى إشعاعًا لنقيلة دماغية، وقد حقق بسوتوراسيب استجابة كاملة كاملة في الآفات المستهدفة وانكماشًا ملحوظًا في النقيلة الدماغية. وبعد استجابته 1.5 سنة أظهر تقدم السرطان مع نقائل أخرى.

كان وسيط مدة الاستجابة لدى أصحاب الاستجابات الجزئية 10.9 أشهر، ولدى أصحاب المرض المستقر 4 أشهر.

الأورام الأخرى والتوليفات المحتملة

من بين مرضى سرطان القولون والمستقيم الحاملين طفرة KRAS p.G12C، وعددهم 42، حقق 3 (% 7.1) استجابة جزئية. كما ظهرت استجابات جزئية لدى مريض لكل من الميلانوما وورم الزائدة الدودية وبطانة الرحم والبنكرياس.

لكن بعض الأورام مقاومة لتثبيط KRAS ، وبينما يطور العلماء أدوية مثبطة له فإنهم يحددون أيضًا آليات مقاومة الدواء بهذا العمل.

أظهرت دراسة أخرى حديثة أن خلايا سرطان القولون والمستقيم الإيجابية لطفرة KRAS G12C، مقارنة بخلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا، تملك نشاطًا قاعديًا أعلى لـ مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) ، مما يؤدي إلى ارتداد سريع في إشارات كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAP) ومقاومة تثبيط KRAS G12C. وتفسر هذه الملاحظة النشاط السريري الأضعف المرصود لسوتوراسيب لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم؛ وتبدو مشكلة يمكن حلها بجمعه مع مثبط EGFR (مثل سيتوكسيماب).