Sotorasib: o nouă victorie în descoperirea medicamentelor împotriva cancerului!

KRAS a fost una dintre cele mai frecvent mutate gene din categoria oncogenelor (genele cancerului) în cancerele umane și, până recent, a fost considerată imposibil de vizat prin medicamente. Însă rezultatele timpurii ale unui studiu asupra unui nou medicament candidat, inhibitor experimental al KRAS, numit sotorasib, au oferit speranță. Rezultatele acestui studiu clinic incipient sunt promițătoare pentru cancerele pulmonare fără celule mici (NSCLC) care prezintă o mutație KRAS frecventă.

Congresul virtual ESMO 2020a găzduit prezentarea studiului publicat simultan în NEJM, studiul clinic de fază 1 CodeBreaK 100. În acest studiu, sotorasibul, dezvoltat pentru mutația KRAS p.G12C , a demonstrat o activitate încurajatoare împotriva NSCLC avansat și a altor tumori solide/de organ la pacienți care primiseră anterior multiple tratamente.

Cel mai remarcabil rezultat al studiului a fost următorul: dintre cei 59 de pacienți cu NSCLC, monoterapia cu sotorasib a produs un răspuns obiectiv confirmat la 19 (32,2%) și controlul bolii la 52 (88,1%).

S-a observat, de asemenea, că, pe lângă absența reacțiilor adverse care limitează doza și a deceselor legate de medicament, la mai puțin de 20% dintre pacienți au fost observate reacții mai grave (de gradul 3 sau mai mare), reacții adverse care reprezintă date de siguranță foarte favorabile pentru un medicament împotriva cancerului.

Faptul că reacțiile adverse au fost mai puține decât se aștepta a fost interpretat prin specificitatea foarte mare a legării sotorasibului de KRAS G12C și prezența KRAS G12C numai în tumoră.

O etapă importantă

De 30 de ani se știa că KRAS are un rol esențial în dezvoltarea cancerului; totuși, din cauza biologiei specifice mutațiilor KRAS, acestea nu putuseră fi vizate și inhibate printr-un agent anticanceros.

Descoperirea agenților care vizează eficace mutația KRAS G12C reprezintă numai un început și oferă speranța că ar putea deveni posibilă vizarea nu numai a altor mutații KRAS, ci și a altor mutații pentru care încercările anterioare fuseseră considerate nereușite.

Deși mutația KRAS p.G12C este raportată cel mai frecvent în cancerele pulmonare fără celule mici (NSCLC), ea este întâlnită și în alte tumori solide, în special în cancerele colorectale. Frecvența sa este de 13% în NSCLC și de 1-7% în cancerele colorectale.

Ceea ce face dificilă vizarea KRAS printr-un medicament este legarea sa puternică de guanozin-trifosfat (GTP), o componentă de bază a sintezei ARN.

Detaliile studiului

Cercetătorii CodeBreaK 100 au inclus pacienți ale căror tumori purtau toate mutația KRAS p.G12C, reprezentând 13 tipuri diferite de tumori solide/de organ local avansate sau metastatice.

În studiu s-a început cu 180 mg și s-a crescut treptat până la 960 mg.

Autorul principal al studiului, dr. David S. Hong , și colaboratorii săi au raportat rezultate pentru un total de 129 de pacienți: 59 aveau NSCLC, 42 cancer colorectal și 28 alte tipuri tumorale; totuși, accentul a fost pus în principal pe pacienții cu NSCLC.

După o perioadă medie de urmărire de 11,7 luni, dintre cei 59 de pacienți cu NSCLC, 14 primeau încă tratamentul în iunie 2020, iar 45 îl întrerupseseră din cauza progresiei bolii (35 de pacienți), decesului (5), cererii pacientului (4) sau reacțiilor adverse (1).

După cum s-a menționat, nu au fost raportate reacții adverse care limitează doza sau decese legate de tratament.

Reacții adverse grave legate de tratament (gradul 3 sau 4) au fost raportate la 18,6% dintre pacienți. Singurul eveniment de gradul 4 legat de tratament a fost creșterea alanin-aminotransferazei (ALT) la un pacient. Evenimentele de gradul 3 au inclus creșterea enzimelor hepatice la 9 pacienți, creșterea fosfatazei alcaline la 2 pacienți, anemie la 1 pacient și creșterea nivelurilor gama-glutamil-transferazei, scăderea numărului de limfocite, hepatită și hiponatremie (scăderea sodiului), fiecare la câte un pacient.

Răspunsuri la toate nivelurile de doză

Rata răspunsurilor parțiale confirmate a fost raportată pentru pacienții cu NSCLC tratați la toate nivelurile de doză. La pacienții care au primit 180 mg, rata răspunsului obiectiv a fost de 32,2%, iar la cei care au primit doza de 960 mg, de 35,3%.

Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 6,3 luni.

Dr. Hong, care a prezentat studiul, a raportat cazul unui pacient de sex masculin care primise anterior imunoterapie în cadrul a 5 linii de tratament și radioterapie pentru metastaza cerebrală. Pacientul de 59 de ani a prezentat, cu sotorasib, un răspuns complet complet al leziunilor țintă și o reducere importantă a metastazei cerebrale. După ce a răspuns la tratament timp de 1,5 ani, acesta a prezentat progresia cancerului, cu alte metastaze.

Durata mediană a răspunsului a fost de 10,9 luni pentru pacienții cu răspunsuri parțiale și de 4 luni pentru cei cu boală stabilă.

Alte tumori, posibile combinații

Dintre cei 42 de pacienți cu cancer colorectal care purtau mutația KRAS p.G12C, 3 (7,1%) au avut un răspuns parțial. Au fost observate răspunsuri parțiale și la câte un pacient cu melanom și cu tumori ale apendicelui, endometrului (uterului) și pancreasului.

Totuși, o parte dintre tumori sunt rezistente la inhibarea KRAS , iar oamenii de știință, în timp ce dezvoltă medicamente inhibitoare ale KRAS, identifică și mecanismele rezistenței la medicamente.

Un alt studiu recent a arătat că celulele de cancer colorectal pozitive pentru mutația KRAS G12C au, în comparație cu celulele NSCLC, o activitate bazală mai mare a receptorului factorului de creștere epidermală (EGFR), ceea ce duce la o revenire rapidă a semnalizării prin proteinkinazele activate de mitogeni (MAP) și la rezistență la inhibarea KRAS G12C. Această observație explică activitatea clinică mai slabă observată a sotorasibului la pacienții cu cancer colorectal; aceasta pare o problemă care ar putea fi rezolvată prin combinarea sotorasibului cu un inhibitor EGFR (de exemplu, cetuximab).