სოტორასიბი: კიბოს პრეპარატების აღმოჩენის ახალი გამარჯვება!

KRAS, ადამიანის კიბოებში ყველაზე ხშირად მუტაციას განიცდის ონკოგენებიდან (კიბოს გენებიდან) ერთ-ერთია და ბოლო დრომდე წამლებით სამიზნედ მიუწვდომლად მიიჩნეოდა. თუმცა ექსპერიმენტული KRAS-ის ინჰიბიტორი სოტორასიბი სახელწოდების ახალი კანდიდატი პრეპარატის ადრეული კლინიკური კვლევის შედეგებმა, გავრცელებული KRAS მუტაციის მქონე ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის (KHDAK) იმედი გააჩინა.

ESMO-ს ვირტუალური კონგრესი 2020-ზე წარდგენილ და იმავდროულად NEJM-ში გამოქვეყნებულ 1 ფაზის CodeBreaK 100 სახელწოდების კლინიკურ კვლევაში, KRAS p.G12C მუტაციისთვის შემუშავებულმა სოტორასიბმა წამახალისებელი აქტივობა აჩვენა შორსწასული სტადიის KHDAK-ისა და სხვა სოლიდური/ორგანული სიმსივნეების წინააღმდეგ იმ პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე მრავალი მკურნალობა ჰქონდათ მიღებული.

კვლევის ყველაზე საყურადღებო შედეგი შემდეგია: KHDAK-ის მქონე 59 პაციენტიდან 19-ში (% 32,2) სოტორასიბით მონოთერაპიამ დადასტურებული ობიექტური პასუხი, ხოლო 52-ში (% 88,1) დაავადების კონტროლი უზრუნველყო.

ასევე დადგინდა, რომ დოზის შემზღუდველი გვერდითი მოვლენებისა და პრეპარატთან დაკავშირებული სიკვდილის არარსებობასთან ერთად, პაციენტების %20-ზე ნაკლებში უფრო მძიმე (3 ხარისხის ან უფრო მაღალი) გვერდითი მოვლენები აღინიშნა. ეს კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატისთვის უსაფრთხოების საკმაოდ დადებითი მონაცემებია.

მოსალოდნელზე ნაკლები გვერდითი მოვლენების მიზეზად სოტორასიბის KRAS G12C-თან შეკავშირების მაღალი სპეციფიკურობა და ის გარემოება, რომ KRAS G12C მხოლოდ სიმსივნეში არსებობს, იქნა მიჩნეული.

მნიშვნელოვანი ეტაპი

უკვე 30 წელია ცნობილი იყო, რომ KRAS კიბოს განვითარებაში კრიტიკულ როლს ასრულებს, თუმცა KRAS მუტაციების თავისებური ბიოლოგიის გამო მისი სამიზნედ ქცევა და გამორთვა კიბოს საწინააღმდეგო აგენტით ვერ ხერხდებოდა.

KRAS G12C მუტაციის ეფექტიანად დამიზნების უნარის მქონე აგენტების აღმოჩენა მხოლოდ დასაწყისია და აჩენს იმედს, რომ შესაძლებელი გახდება არა მხოლოდ სხვა KRAS მუტაციების, არამედ სხვა ისეთი მუტაციების სამიზნედ ქცევაც, რომელთა დამიზნებაც ადრე წარუმატებლად ითვლებოდა.

KRAS p.G12C მუტაცია ყველაზე ხშირად ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან კიბოში (KHDAK) აღირიცხება, თუმცა სხვა სოლიდურ სიმსივნეებშიც გვხვდება, განსაკუთრებით კოლორექტალური კიბოების ჩათვლით. მისი სიხშირე KHDAK-ში %13-ია, ხოლო კოლორექტალურ კიბოებში %1-7-ის ფარგლებშია.

KRAS-ის პრეპარატით დამიზნებას ართულებს მისი ძლიერი შეკავშირება RNA -ის სინთეზის ძირითად საშენ კომპონენტთან, გუანოზინტრიფოსფატთან (GTP).

კვლევის დეტალები

CodeBreaK 100-ის მკვლევრებმა ჩართეს პაციენტები, რომლებსაც ყველას KRAS p.G12C მუტაცია ჰქონდა და აღენიშნებოდა 13 სხვადასხვა ლოკალურად შორსწასული ან მეტასტაზური სოლიდური/ორგანული სიმსივნის ტიპი.

კვლევაში თავდაპირველად 180 mg-ით დაიწყეს და დოზა ეტაპობრივად 960 mg-მდე გაზარდეს.

კვლევის წამყვანმა ავტორმა Dr. David S. Hong -მა და მისმა კოლეგებმა სულ 129 პაციენტის შედეგები წარმოადგინეს; 59-ს KHDAK, 42-ს კოლორექტალური კიბო, ხოლო 28-ს სხვა ტიპის სიმსივნეები ჰქონდა; თუმცა ყურადღება ძირითადად KHDAK-ის მქონე პაციენტებზე გამახვილდა.

საშუალოდ 11.7-თვიანი დაკვირვების შემდეგ, KHDAK-ის მქონე 59 პაციენტიდან 2020 წლის ივნისისთვის 14 ჯერ კიდევ მკურნალობდა, ხოლო 45-მა პაციენტმა მკურნალობა შეწყვიტა დაავადების პროგრესირების (35 პაციენტი), სიკვდილის (5), პაციენტის მოთხოვნის (4) ან გვერდითი მოვლენების (1) გამო.

როგორც აღინიშნა, დოზის შემზღუდველი გვერდითი მოვლენა ან მკურნალობასთან დაკავშირებული სიკვდილი არ დაფიქსირებულა.

მკურნალობასთან დაკავშირებული მძიმე (3 ან 4 ხარისხის) გვერდითი მოვლენები პაციენტების %18,6-ში აღირიცხა. მკურნალობასთან დაკავშირებული ერთადერთი 4 ხარისხის მოვლენა ერთ პაციენტში ალანინამინოტრანსფერაზის მომატება იყო (ALT). 3 ხარისხის მოვლენები მოიცავდა ღვიძლის ფერმენტების მატებას 9 პაციენტში, ტუტე ფოსფატაზის მატებას 2 პაციენტში, ანემიას 1 პაციენტში და გამა-გლუტამილტრანსფერაზის მომატებულ დონეს, ლიმფოციტების შემცირებულ რაოდენობას, ჰეპატიტს და თითო პაციენტში ჰიპონატრიემიას (ნატრიუმის დაბალ დონეს).

პასუხები დოზის ყველა დონეზე

დადასტურებული ნაწილობრივი პასუხის მაჩვენებელი დაფიქსირდა KHDAK-ის მქონე პაციენტებში დოზის ყველა დონეზე. 180 mg-ის მიმღებ პაციენტებში ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი % 32,2 იყო, ხოლო 960 mg დოზის მიმღებ პაციენტებში — % 35,3.

პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 6,3 თვე იყო.

კვლევის წარმდგენმა Dr. Hong-მა აღწერა პაციენტი, რომელსაც მანამდე იმუნოთერაპიის ჩათვლით მკურნალობის 5 ხაზი ჰქონდა მიღებული: 59 წლის მამაკაცს, რომელსაც ტვინის მეტასტაზისთვის რადიოთერაპიაც ჩაუტარდა, სოტორასიბით სამიზნე დაზიანებებში სრული, სრული პასუხი და ტვინის მეტასტაზის მნიშვნელოვანი შემცირება აღენიშნა. მკურნალობაზე 1.5 წლის განმავლობაში პასუხის შემდეგ ამ პაციენტს სხვა მეტასტაზებით კიბოს პროგრესირება (წინსვლა) განუვითარდა.

პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა ნაწილობრივი პასუხის მქონე პაციენტებში 10.9 თვე, ხოლო სტაბილური დაავადების მქონე პაციენტებში 4 თვე იყო.

სხვა სიმსივნეები, შესაძლო კომბინაციები

KRAS p.G12C მუტაციის მქონე კოლორექტალური კიბოს 42 პაციენტიდან 3-ს (% 7.1) ნაწილობრივი პასუხი ჰქონდა. აგრეთვე ნაწილობრივი პასუხი დაფიქსირდა მელანომის, აპენდიქსის, ენდომეტრიუმის (საშვილოსნოს) და პანკრეასის სიმსივნის მქონე თითო პაციენტში.

თუმცა სიმსივნეების ნაწილი KRAS-ის ინჰიბირების მიმართ რეზისტენტულია და მეცნიერები KRAS-ის ინჰიბიტორი პრეპარატების შემუშავებისას პრეპარატების მიმართ რეზისტენტობის მექანიზმებსაც განსაზღვრავენ.

სხვა ბოლოდროინდელმა კვლევამ აჩვენა, რომ KRAS G12C მუტაციაზე დადებით კოლორექტალური კიბოს უჯრედებს KHDAK-ის უჯრედებთან შედარებით უფრო მაღალი ბაზალური ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) აქტივობა აქვთ, რაც მიტოგენით აქტივირებული პროტეინის (MAP) კინაზის სიგნალის სწრაფ აღდგენასა და KRAS G12C ინჰიბირებისადმი რეზისტენტობას იწვევს. ეს დაკვირვება ხსნის კოლორექტალური კიბოს მქონე პაციენტებში სოტორასიბის უფრო სუსტ კლინიკურ აქტივობას; როგორც ჩანს, ეს პრობლემა სოტორასიბის EGFR ინჰიბიტორთან (მაგალითად, ცეტუქსიმაბთან) კომბინაციით შეიძლება გადაიჭრას.