Sotorasib: ein neuer Triumph der Krebsmedikamentenforschung!

KRAS ist eines der bei menschlichen Krebserkrankungen am häufigsten von Mutationen betroffenen Onkogene (Krebsgene) und galt bis vor Kurzem als medikamentös nicht angreifbar. Frühe Ergebnisse zum neuen experimentellen KRAS-Hemmer Sotorasib aus einer klinischen Studie geben jedoch Hoffnung bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK) mit einer häufigen KRAS-Mutation.

Die beim virtuellen ESMO-Kongress 2020 vorgestellte und gleichzeitig im NEJM veröffentlichte Phase-1-Studie CodeBreaK 100 zeigte für das gegen KRAS p.G12C entwickelte Sotorasib ermutigende Aktivität bei fortgeschrittenem, mehrfach vorbehandeltem KHDAK und anderen soliden Organtumoren.

Das auffälligste Ergebnis war: Bei 19 von 59 KHDAK-Patienten (32,2%) erreichte Sotorasib allein ein bestätigtes objektives Ansprechen und bei 52 (88,1%) eine Krankheitskontrolle.

Außerdem traten weder dosislimitierende Nebenwirkungen noch medikamentenbedingte Todesfälle auf. Bei weniger als 20% der Patienten wurden schwerere, Grad 3 oder höhere, Nebenwirkungen beobachtet. Dies sind für ein Krebsmedikament sehr günstige Sicherheitsdaten.

Die geringe Nebenwirkungsrate wurde damit erklärt, dass Sotorasib sehr spezifisch an KRAS G12C bindet und KRAS G12C nur im Tumor vorhanden ist.

Ein wichtiger Meilenstein

Seit 30 Jahren war die entscheidende Rolle von KRAS bei der Krebsentstehung bekannt. Wegen der besonderen Biologie seiner Mutationen war es jedoch nicht gelungen, KRAS mit einem Krebsmedikament gezielt zu hemmen.

Die Entdeckung wirksamer Wirkstoffe gegen KRAS G12C ist erst der Anfang. Sie macht Hoffnung, dass nicht nur weitere KRAS-Mutationen, sondern auch andere bislang als nicht angreifbar geltende Mutationen gezielt behandelbar werden könnten.

KRAS p.G12C wird am häufigsten bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK) berichtet, kommt aber auch in anderen soliden Tumoren vor, besonders bei kolorektalem Krebs. Die Häufigkeit beträgt bei KHDAK 13% und bei kolorektalem Krebs 1-7%.

KRAS bindet so stark an Guanosintriphosphat (GTP), einen Grundbaustein zur Herstellung von RNA, dass es medikamentös schwer anzugreifen ist.

Einzelheiten der Studie

CodeBreaK 100 schloss Patienten ein, deren Tumoren alle KRAS p.G12C trugen und die an 13 verschiedenen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Organtumortypen erkrankt waren.

Begonnen wurde mit 180 mg, anschließend wurde schrittweise auf 960 mg gesteigert.

Der Hauptautor Dr. David S. Hong und seine Kollegen berichteten für insgesamt 129 Patienten Ergebnisse: 59 hatten KHDAK, 42 kolorektalen Krebs und 28 andere Tumoren. Der Schwerpunkt lag jedoch auf KHDAK.

Nach durchschnittlich 11,7 Monaten Nachbeobachtung wurden im Juni 2020 noch 14 der 59 KHDAK-Patienten behandelt. 45 hatten wegen Progression (35), Tod (5), auf eigenen Wunsch (4) oder wegen Nebenwirkungen (1) abgebrochen.

Wie erwähnt, wurden keine dosislimitierenden Nebenwirkungen oder behandlungsbedingten Todesfälle gemeldet.

Schwere behandlungsbedingte Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 wurden bei 18,6% berichtet. Das einzige Grad-4-Ereignis war eine erhöhte Alaninaminotransferase (ALT). Grad-3-Ereignisse umfassten erhöhte Leberenzyme bei 9 Patienten, erhöhte alkalische Phosphatase bei 2, Anämie bei 1 sowie erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, verminderte Lymphozytenzahl, Hepatitis und Hyponatriämie, also Natriummangel, bei jeweils einem Patienten.

Ansprechen auf allen Dosisstufen

Bestätigtes partielles Ansprechen wurde bei KHDAK-Patienten auf allen Dosisstufen beobachtet. Die objektive Ansprechrate betrug bei 180 mg 32,2% und bei 960 mg 35,3%.

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,3 Monate.

Dr. Hong schilderte bei der Präsentation einen Patienten, der zuvor unter anderem Immuntherapie in 5 Behandlungslinien und eine Bestrahlung der Hirnmetastase erhalten hatte. Dieser 59-jährige Mann zeigte unter Sotorasib ein vollständiges Ansprechen der Zielläsionen und eine deutliche Verkleinerung der Hirnmetastase. Nach 1,5 Jahren Ansprechen kam es mit weiteren Metastasen zur Progression.

Die mediane Ansprechdauer betrug bei partiell Ansprechenden 10,9 Monate und bei stabiler Erkrankung 4 Monate.

Andere Tumoren und mögliche Kombinationen

Von 42 Patienten mit kolorektalem Krebs und KRAS p.G12C zeigten 3 (7,1%) ein partielles Ansprechen. Auch bei jeweils einem Patienten mit Melanom sowie Appendix-, Endometrium- und Pankreastumor wurde partielles Ansprechen beobachtet.

Einige Tumoren sind jedoch gegen KRAS-Hemmung resistent. Während Wissenschaftler entsprechende Medikamente entwickeln, identifizieren sie auch Mechanismen der Arzneimittelresistenz.

Eine weitere aktuelle Studie zeigte bei KRAS-G12C-positiven kolorektalen Krebszellen eine höhere basale Aktivität des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) als bei KHDAK-Zellen. Dies führt zu einem raschen Wiederanstieg der mitogenaktivierten Protein-(MAP)-Kinase-Signale und zu Resistenz gegen KRAS-G12C-Hemmung. Es könnte die geringere klinische Aktivität von Sotorasib bei kolorektalem Krebs erklären. Die Kombination mit einem EGFR-Hemmer wie Cetuximab erscheint als möglicher Lösungsansatz.