Соторасиб: новая победа в открытии лекарств против рака!

KRAS — один из наиболее часто подвергающихся мутациям при раке человека онкогенов (раковых генов) и до недавнего времени считался недоступным для лекарственного воздействия. Однако ранние результаты исследования нового экспериментального ингибитора KRAS — препарата соторасиб — дали надежду: результаты раннего клинического исследования стали обнадёживающими для пациентов с распространённой мутацией KRAS при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ).

На виртуальном конгрессе ESMO 2020 было представлено исследование, одновременно опубликованное в NEJM; в этом клиническом исследовании фазы 1 под названием CodeBreaK 100 препарат соторасиб, разработанный для мутации KRAS p.G12C, показал обнадёживающую активность при распространённом НМРЛ и других солидных/органных опухолях у пациентов, ранее получавших многочисленные виды лечения.

Самый примечательный результат исследования таков: у 19 из 59 пациентов с НМРЛ (32,2%) монотерапия соторасибом обеспечила подтверждённый объективный ответ, а у 52 (88,1%) — контроль заболевания.

Также установлено, что помимо отсутствия дозолимитирующих побочных эффектов и смертей, связанных с препаратом, у менее 20% пациентов наблюдались более серьёзные (степени 3 или выше) побочные эффекты. Это весьма благоприятные данные по безопасности для противоопухолевого препарата.

Меньшее, чем ожидалось, число побочных эффектов объяснили тем, что соторасиб очень специфично/избирательно связывается с KRAS G12C, а KRAS G12C присутствует только в опухоли.

Важная веха

Уже 30 лет известно, что KRAS играет важнейшую роль в развитии рака, однако из-за особенностей биологии мутаций KRAS воздействовать на них противоопухолевым средством и подавить их не удавалось.

Открытие средств, эффективно нацеленных на мутацию KRAS G12C, — лишь начало. Оно даёт надежду на возможность воздействовать не только на другие мутации KRAS, но и на другие мутации, попытки воздействия на которые ранее считались неудачными.

Хотя мутация KRAS p.G12C чаще всего описывается при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ), она встречается и при других солидных опухолях, прежде всего при колоректальном раке. Частота при НМРЛ составляет 13%, а при колоректальном раке — %1-7.

Лекарственное воздействие на KRAS затрудняет его прочное связывание с гуанозинтрифосфатом (GTP), основным строительным блоком синтеза RNA.

Подробности исследования

Исследователи CodeBreaK 100 включили пациентов, все с мутацией KRAS p.G12C, с 13 различными видами местнораспространённых или метастатических солидных/органных опухолей.

В исследовании сначала начали со 180 mg, затем постепенно увеличили дозу до 960 mg.

Ведущий автор исследования Dr. David S. Hong и его коллеги сообщили результаты для в общей сложности 129 пациентов: у 59 был НМРЛ, у 42 — колоректальный рак, у 28 — другие типы опухолей; однако основное внимание уделялось пациентам с НМРЛ.

После среднего периода наблюдения 11,7 месяца по состоянию на июнь 2020 года 14 из 59 пациентов с НМРЛ ещё получали лечение, а 45 прекратили его из-за прогрессирования заболевания (35 пациентов), смерти (5), по желанию пациента (4) или из-за побочных эффектов (1).

Как отмечалось, дозолимитирующих побочных эффектов или смертей, связанных с лечением, не зарегистрировано.

Серьёзные связанные с лечением побочные эффекты степени 3 или 4 зарегистрированы у 18,6% пациентов. Единственным связанным с лечением явлением 4-й степени было повышение аланинаминотрансферазы (ALT) у одного пациента. Явления степени 3 включали повышение печёночных ферментов у 9 пациентов, повышение щелочной фосфатазы у 2 пациентов, анемию у 1 пациента, а также повышение гамма-глутамилтрансферазы, снижение числа лимфоцитов, гепатит и гипонатриемию (снижение натрия) — по одному пациенту.

Ответы при всех уровнях доз

Подтверждённую частоту частичного ответа сообщили для пациентов с НМРЛ, получавших лечение при всех уровнях доз. У пациентов, получавших 180 mg, частота объективного ответа составила 32,2%, а у получавших дозу 960 mg — 35,3%.

Медиана выживаемости без прогрессирования (без ухудшения) составила 6,3 месяца.

Представивший исследование Dr. Hong сообщил о пациенте, ранее получавшем иммунотерапию, и другие виды лечения — всего 5 линий, а также лучевую терапию по поводу метастаза в головном мозге: у этого 59-летнего мужчины на соторасибе получен полный полный ответ в целевых очагах и значительное уменьшение метастаза в мозге. После ответа на лечение в течение 1,5 года у этого пациента наблюдалось прогрессирование рака с другими метастазами.

Медиана длительности ответа составила 10,9 месяца у пациентов с частичным ответом и 4 месяца у пациентов со стабильным заболеванием.

Другие опухоли, возможные комбинации

У 3 из 42 пациентов с колоректальным раком и мутацией KRAS p.G12C (7,1%) был частичный ответ. Частичные ответы также наблюдались по одному пациенту с меланомой и опухолями аппендикса, эндометрия (матки) и поджелудочной железы.

При этом часть опухолей устойчива к подавлению KRAS, и учёные, разрабатывая препараты, подавляющие KRAS, одновременно определяют механизмы лекарственной устойчивости.

Другое недавнее исследование показало, что клетки колоректального рака с мутацией KRAS G12C имеют более высокую базальную активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) по сравнению с клетками НМРЛ, что приводит к быстрому восстановлению передачи сигнала митоген-активируемой протеинкиназы (MAP) и устойчивости к подавлению KRAS G12C. Это наблюдение объясняет более слабую наблюдавшуюся клиническую активность соторасиба при колоректальном раке; проблема, по-видимому, может быть решена сочетанием соторасиба с ингибитором EGFR (например, цетуксимабом).