KRAS, insan kanserlerinde en sık mutasyona uğrayan onkogenlerden (kanser genleri) biri olmuştur ve yakın zamana kadar ilaçlarla hedeflenemez olarak görülmüştür. Fakat deneysel KRAS-baskılayıcı sotorasib adlı yeni bir ilaç adayının erken klinik çalışma sonuçları, yaygın bir KRAS mutasyonu taşıyan küçük hücreli dışı akciğer kanserleri (KHDAK) için umut oldu.

ESMO Sanal Kongre 2020’de sunulan ve eşzamanlı olarak NEJM’de yayımlanan faz 1 CodeBreaK 100 adlı klinik çalışmada, KRAS p.G12C mutasyonu için geliştirilen sotorasib, ileri evre ve daha önce çoklu tedaviler almış KHDAK ve diğer solid/organ tümörlerine karşı cesaret verici aktivite gösterdi.

Çalışmanın en dikkat çeken sonucu şu şekildedir: KHDAK’lı 59 hastanın 19'unda (% 32,2) sotorasib tekli tedavisi doğrulanmış objektif yanıt ve 52'sinde (% 88,1) hastalık kontrolü sağladı.

Ayrıca görüldü ki, doz sınırlayıcı yan etki ve ilaca bağlı yaşam kaybının gözükmemesinin yanında, hastaların %20'sinden azında daha ciddi (3 derece veya daha yüksek) yan etkiler gözlendi. Bu da bir kanser ilacı için oldukça olumlu güvenlik verileridir.

Yan etkilerin beklenenden az olmasının nedeni, sotorasibin KRAS G12C'ye bağlanmasında çok spesifik/özgü olması ve KRAS G12C'nin sadece tümörde mevcut olması olarak yorumlandı.

Önemli bir kilometre taşı

kras mutasyonu nedir kanser tedavileri için önemi

KRAS’ın 30 yıldır kanser gelişiminde kritik bir role sahip olduğu biliniyordu, bununla birlikte, KRAS mutasyonlarının kendine özgü biyolojisi nedeniyle bir antikanser ajanla hedeflenip susturulamamıştı.

KRAS G12C mutasyonunu etkili bir şekilde hedef alan ajanların keşifleri sadece bir başlangıçtır ve yalnızca diğer KRAS mutasyonlarını değil, aynı zamanda daha önce başarısız olduğu düşünülen diğer mutasyonları da hedefleme yeteneğinin ulaşılabilir olabileceği umudunu verir.

KRAS p.G12C mutasyonu en sık olarak küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde (KHDAK) bildirilmekle birlikte başta kolorektal kanserler olmak üzere diğer solid tümörlerde de görülmektedir. KHDAK’da görülme sıklığı %13, kolorektal kanserler için %1-7 arasıdır.

kras g12c mutasyonu pozitif kanserler

KRAS’ı bir ilaçla hedeflemeyi zor kılan, RNA sentezinin temel bir yapı taşı olan  guanozin trifosfat (GTP) ile güçlü bir şekilde bağlanmasıdır.

Çalışmanın ayrıntıları

CodeBreaK 100 araştırmacıları, tümü KRAS p.G12C mutasyonu taşıyan 13 farklı bölgesel olarak ilerlemiş veya metastatik solid/organ tümör tipine sahip hastaları dahil etti.

Denemede önce 180 mg ile başlandı, kademeli olarak 960 mg’a kadar çıkıldı.

Araştırmanın başyazarı Dr. David S. Hong ve meslektaşları, toplam 129 hasta için sonuçlar bildirdiler; 59'u KHDAK, 42'si kolorektal kanser ve 28'i diğer tümör türleri idi; ancak esas olarak KHDAK hastalarına odaklanıldı.

Ortalama 11.7 aylık takip süresinden sonra, KHDAK'li 59 hastanın Haziran 2020 itibarıyla 14’ü hala tedavi görüyordu ve 45 hasta, hastalığın ilerlemesi (35 hasta), ölüm (5), hasta talebi (4) veya yan etkiler (1) nedeniyle tedaviyi bırakmıştı.

Belirtildiği gibi, doz sınırlayıcı yan etki veya tedaviye bağlı ölüm bildirilmemiştir.

Ciddi (derece 3 veya 4) tedaviyle ilişkili yan etkiler hastaların %18,6'sında bildirilmiştir. 4. derece tedaviyle ilişkili tek olay, bir hastada yüksek alanin aminotransferaz (ALT) idi. Derece 3 olaylar, 9 hastada yüksek karaciğer enzimlari, 2 hastada artmış alkalin fosfataz, 1 hastada anemi ve artmış gama-glutamil transferaz seviyelerini, azalmış lenfosit sayımını, hepatiti ve her bir hastada hiponatremi (sodyum düşüklüğü) içermiştir.

Tüm doz düzeylerinde yanıtlar

Doğrulanan kısmi yanıt oranı, tüm doz seviyelerinde tedavi edilen KHDAK'li hastalar için bildirilmiştir. 180 mg verilen hastalarda objektif yanıt oranı % 32,2 iken ve 960 mg dozu alan hastalar için % 35,3'tür.

Ortanca progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım 6,3 aydı.

Çalışmayı sunan Dr. Hong, daha önce immünoterapi dahil olmak üzere 5 basamak tedavi alan ve beyindeki metastazı için radyoterapi uygulanan 59 yaşında bir erkek hastanın, sotorasib ile hedef lezyonlarda tam bir tam bir yanıt ve beyin metastazında anlamlı bir küçülme bildir. Bu hasta tedaviye 1.5 yıl yanıt verdikten sonra başka metastazlarla kanserde progresyon (ilerleme) göstermişti.

Ortanca yanıt süresi, kısmi yanıtları olan hastalar için 10.9 ay ve stabil hastalığı olan hastalar için 4 aydı.

Diğer tümörler, olası kombinasyonlar

KRAS p.G12C mutasyonunu taşıyan kolorektal kanserli 42 hastadan 3'ünde (% 7.1) kısmi yanıt vardı. Ayrıca melanom ve apendiks, endometriyal (rahim) ve pankreas tümörlü birer hastada kısmi yanıtlar vardı.

Bununla birlikte tümörlerin bir kısmı KRAS baskılanmasına dirençli ve bilim insanları KRAS baskılayıcı ilaç geliştirirken, ilaca direnç mekanizmalarını da tanımlıyorlar.

Yakın zamanda yapılan başka bir çalışma, KRAS G12C mutasyonu pozitif kolorektal kanser hücrelerinin, KHDAK hücrelerine göre daha yüksek bazal epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) aktivitesine sahip olduğunu, bu da mitojenle aktive olan protein (MAP) kinaz sinyalinde hızlı bir geri tepmeye ve KRAS G12C baskılamaya dirence yol açtığını gösterdi. Bu gözlem, kolorektal kanserli hastalarda sotorasibin daha zayıf gözlemlenen klinik aktivitesini açıklamaktadır; bu, sotorasib ile bir EGFR baskılayıcıyı (örneğin, setuksimab) kombine ederek çözülebilecek bir sorun gibi gözükmektedir.