Sotorasib: Xərçəngdə dərman kəşfinin yeni zəfəri!

KRASinsan xərçənglərində ən çox mutasiyaya uğrayan onkogenlərdən (xərçəng genləri) biridir və yaxın vaxtadək dərmanla hədəflənə bilməz sayılırdı. Ancaq eksperimental KRAS inhibitoru sotorasib adlı yeni dərman namizədinin erkən klinik tədqiqat nəticələri geniş yayılmış KRAS mutasiyasını daşıyan qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngləri (KHDAK) üçün ümid oldu.

ESMO Virtual Konqres 2020də təqdim edilən, eyni zamanda NEJMdə dərc olunan faza 1 CodeBreaK 100 klinik tədqiqatında KRAS p.G12C mutasiyası üçün hazırlanan sotorasib irəliləmiş, əvvəl çox müalicə almış KHDAK və digər solid/orqan şişlərinə qarşı ümidverici aktivlik göstərdi.

Ən diqqətçəkən nəticə belədir: KHDAK-lı 59 xəstənin 19-unda (% 32,2) tək sotorasib təsdiqlənmiş obyektiv cavab, 52-sində (% 88,1) xəstəlik nəzarəti təmin etdi.

Doza məhdudlaşdırıcı əlavə təsir və dərmana bağlı ölüm görülməməklə yanaşı xəstələrin %20-dən azında daha ciddi (3 dərəcə və ya yüksək) əlavə təsirlər görüldü. Bu, xərçəng dərmanı üçün çox müsbət təhlükəsizlik məlumatıdır.

Gözlənəndən az əlavə təsir səbəbi sotorasibin KRAS G12C-yə bağlanmada çox spesifik olması və KRAS G12C-nin yalnız şişdə olması kimi şərh edildi.

Mühüm mərhələ

KRAS-ın 30 ildir xərçəng inkişafında mühüm rolu bilinsə də, mutasiyaların xüsusi biologiyasına görə dərmanla hədəflənib susdurulması mümkün olmamışdı.

KRAS G12C-ni effektiv hədəfləyən vasitələrin kəşfi yalnız başlanğıcdır; tək digər KRAS mutasiyalarını deyil, əvvəllər uğursuz sayılan başqa mutasiyaları da hədəfləməyin mümkünlüyünə ümid verir.

KRAS p.G12C ən çox KHDAK-da bildirilsə də, xüsusilə kolorektal xərçənglər daxil digər solid şişlərdə də görülür. KHDAK-da tezliyi %13, kolorektal xərçəngdə %1-7-dir.

KRAS-ı dərmanla hədəfləməyi çətinləşdirən RNA sintezinin əsas tərkib hissəsi quanozin trifosfata (GTP) güclü bağlanmasıdır.

Tədqiqatın təfərrüatları

CodeBreaK 100 tədqiqatçıları hamısı KRAS p.G12C daşıyan 13 fərqli yerli irəliləmiş və ya metastatik solid/orqan şişi növü olan xəstələri daxil etdilər.

Sınağa əvvəl 180 mg ilə başlanıb, tədricən 960 mg-a çatdırıldı.

Baş müəllif Dr. David S. Hong və həmkarları ümumilikdə 129 xəstə üçün nəticələr bildirdilər; 59-u KHDAK, 42-si kolorektal, 28-i digər şişlər idi; əsas diqqət KHDAK xəstələrinə yönəldi.

Orta 11.7 aylıq izləmədən sonra KHDAK-lı 59 xəstədən iyun 2020-də 14-ü hələ müalicədə idi, 45-i isə proqressiya (35 xəstə), ölüm (5), xəstə istəyi (4) və ya əlavə təsir (1) səbəbilə dayandırmışdı.

Qeyd edildiyi kimi doza məhdudlaşdırıcı əlavə təsir və ya müalicəyə bağlı ölüm bildirilmədi.

Ciddi (dərəcə 3 və ya 4) müalicə ilə bağlı əlavə təsirlər %18,6-da bildirildi. 4. dərəcəli yeganə hadisə bir xəstədə yüksək alanin aminotransferaz (ALT) idi. Dərəcə 3 hadisələrə 9 xəstədə yüksək qaraciyər fermentləri, 2-də artmış qələvi fosfataza, 1-də anemiya, həmçinin hər biri bir xəstədə qamma-qlutamil transferaz artımı, limfosit azalması, hepatit və hiponatremiya (natrium azlığı) daxil idi.

Bütün doza səviyyələrində cavablar

Bütün dozalarda müalicə edilən KHDAK xəstələrində təsdiqlənmiş qismən cavab bildirildi. 180 mg alanlarda obyektiv cavab % 32,2, 960 mg alanlarda % 35,3 idi.

Median proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalım 6,3 ay idi.

Tədqiqatı təqdim edən Dr. Hong əvvəllər immunoterapiya daxil 5 xətt müalicə almış, beyin metastazına radioterapiya edilmiş 59 yaşlı kişidə sotorasib ilə hədəf zədələrdə tam tam cavab və beyin metastazında əhəmiyyətli kiçilmə bildirdi. Bu xəstə 1.5 il cavabdan sonra başqa metastazlarla proqressiya (irəliləmə) göstərmişdi.

Median cavab müddəti qismən cavablılarda 10.9 ay, stabil xəstəliklilərdə 4 ay idi.

Digər şişlər, mümkün kombinasiyalar

KRAS p.G12C daşıyan kolorektal xərçəngli 42 xəstənin 3-ündə (% 7.1) qismən cavab vardı. Melanom, appendiks, endometrium (uşaqlıq) və mədəaltı vəzi şişlərinin hər birində bir xəstədə də qismən cavab vardı.

Bununla belə şişlərin bir hissəsi KRAS basqılanmasına müqavimətlidir və alimlər KRAS inhibitoru hazırlayarkən dərmana müqavimət mexanizmlərini də müəyyən edirlər.

Başqa yeni tədqiqat KRAS G12C müsbət kolorektal hüceyrələrin KHDAK hüceyrələrindən daha yüksək bazal epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) aktivliyinə malik olduğunu, bunun mitogenlə aktivləşən protein (MAP) kinaz siqnalında sürətli geri sıçrayış və KRAS G12C basqılanmasına müqavimət yaratdığını göstərdi. Bu, kolorektal xəstələrdə sotorasibin zəif klinik aktivliyini izah edir; sotorasib ilə EGFR inhibitorunu (məsələn setuksimab) birləşdirməklə həll edilə biləcək problem görünür.