سوتوراسیب: پیروزی تازه کشف دارو در سرطان!

KRASدر سرطان‌های انسان از شایع‌ترین موارد دچار جهش شده، در میان انکوژن‌ها (ژن‌های سرطان) بوده است و تا همین اواخر، غیرقابل هدف‌گیری با دارو دانسته می‌شد. اما مهارکننده آزمایشی KRAS، یعنی سوتوراسیب نامزد دارویی تازه‌ای است که نتایج اولیه مطالعه بالینی آن برای افراد دارای جهش شایع KRAS در سرطان ریه سلول غیرکوچک (KHDAK) امید آفرید.

کنگره مجازی ESMO 2020در آن ارائه شد و هم‌زمان در NEJMمنتشر شد؛ مطالعه فاز 1 به نام CodeBreaK 100 در این مطالعه بالینی، KRAS p.G12C جهشی بود که سوتوراسیب برای آن ساخته شد و دارو در KHDAK و دیگر تومورهای توپر/اندامی پیشرفته و دارای درمان‌های متعدد قبلی فعالیت امیدوارکننده نشان داد.

برجسته‌ترین نتیجه مطالعه این بود: از 59 بیمار KHDAK، تعداد 19 نفر (% 32,2) با سوتوراسیب تنها پاسخ عینی تأییدشده و 52 نفر (% 88,1) کنترل بیماری داشتند.

همچنین افزون بر نبود عارضه محدودکننده دوز و مرگ ناشی از دارو، در بیماران، کمتر از %20 شدیدتر (درجه 3 یا بالاتر) عوارض جانبی مشاهده شد. این برای یک داروی سرطان، داده ایمنی بسیار مثبتی است.

علت کمتر از انتظار بودن عوارض، اختصاصی‌بودن بسیار بالای اتصال سوتوراسیب به KRAS G12C و وجود KRAS G12C تنها در تومور دانسته شد.

نقطه عطف مهم

از 30 سال پیش نقش مهم KRAS در ایجاد سرطان شناخته شده بود، اما زیست‌شناسی ویژه جهش‌های آن مانع هدف‌گیری و خاموش‌کردنش با عامل ضدسرطان شده بود.

کشف عوامل هدف‌گیرنده مؤثر جهش KRAS G12C تنها آغاز است و امید می‌دهد هدف‌گیری نه‌فقط دیگر جهش‌های KRAS، بلکه جهش‌های دیگری که پیش‌تر ناموفق دانسته می‌شد نیز دست‌یافتنی باشد.

جهش KRAS p.G12C بیشتر در سرطان ریه سلول غیرکوچک (KHDAK) گزارش می‌شود، اما به‌ویژه در سرطان‌های کولورکتال و دیگر تومورهای توپر نیز دیده می‌شود. فراوانی آن در KHDAK برابر %13 و در سرطان کولورکتال %1-7 است.

آنچه هدف‌گیری KRAS با دارو را دشوار می‌کند، RNA اتصال محکم آن به گوانوزین تری‌فسفات (GTP)، یکی از واحدهای بنیادی ساخت آن، است.

جزئیات مطالعه

پژوهشگران CodeBreaK 100 بیمارانی را که همه جهش KRAS p.G12C داشتند، با 13 نوع متفاوت به‌طور موضعی پیشرفته یا متاستاتیک تومور توپر/اندامی وارد کردند.

آزمایش با 180 mg آغاز شد و تدریجاً تا 960 mg بالا رفت.

نویسنده اصلی پژوهش، دکتر دیوید اس. هونگ و همکاران، مجموع 129 بیمار را گزارش کردند: 59 نفر KHDAK، تعداد 42 نفر سرطان کولورکتال و 28 نفر تومورهای دیگر داشتند؛ اما تمرکز اصلی بر KHDAK بود.

پس از میانگین پیگیری 11.7 ماه، از 59 بیمار KHDAK در ژوئن 2020 هنوز 14 نفر درمان می‌شدند و 45 نفر به علت پیشرفت بیماری (35 بیمار)، مرگ (5)، درخواست خود بیمار (4) یا عوارض (1) قطع کرده بودند.

چنان‌که گفته شد، عارضه محدودکننده دوز یا مرگ مرتبط با درمان گزارش نشد.

عوارض شدید مرتبط با درمان، درجه 3 یا 4، در %18,6 بیماران گزارش شد. تنها رویداد درجه 4 افزایش آلانین آمینوترانسفراز در یک بیمار بود (ALT). رویدادهای درجه 3 شامل افزایش آنزیم کبدی در 9 بیمار، افزایش آلکالن فسفاتاز در 2 بیمار، و در هر مورد 1 بیمار کم‌خونی، افزایش گاماگلوتامیل‌ترانسفراز، کاهش لنفوسیت، هپاتیت و هیپوناترمی، یعنی سدیم پایین، بود.

پاسخ در همه سطوح دوز

پاسخ نسبی تأییدشده در بیماران KHDAK درمان‌شده در تمام سطوح دوز گزارش شد. در دریافت‌کنندگان 180 mg میزان پاسخ عینی % 32,2 و در دوز 960 mg برابر % 35,3 بود.

میانه بقای بدون پیشرفت 6,3 ماه بود.

دکتر هونگ ارائه‌دهنده مطالعه، بیماری را معرفی کرد که پیش‌تر ایمنی‌درمانی را نیز در میان 5 خط درمان گرفته بود؛ مردی 59 ساله که برای متاستاز مغزی پرتودرمانی شده بود، با سوتوراسیب در ضایعات هدف پاسخ کامل و در متاستاز مغز کاهش چشمگیر داشت. پس از 1.5 سال پاسخ، بیماری با متاستازهای دیگر پیشرفت کرد.

میانه مدت پاسخ در افراد با پاسخ نسبی 10.9 ماه و در افراد با بیماری پایدار 4 ماه بود.

تومورهای دیگر و ترکیب‌های احتمالی

در سرطان کولورکتال دارای جهش KRAS p.G12C، از 42 بیمار، تعداد 3 نفر (% 7.1) پاسخ نسبی داشتند. همچنین در هر یک بیمار ملانوم، تومور آپاندیس، آندومتر یا رحم، و لوزالمعده پاسخ نسبی دیده شد.

با این حال بخشی از تومورها، به مهار KRAS مقاوم‌اند و دانشمندان ضمن توسعه داروی مهارکننده KRAS، سازوکارهای مقاومت دارویی را نیز شناسایی می‌کنند.

مطالعه تازه دیگری نشان داد سلول‌های سرطان کولورکتال دارای جهش KRAS G12C، نسبت به KHDAK فعالیت پایه بالاتری از گیرنده عامل رشد اپیدرمی (EGFR) دارند؛ این سبب بازگشت سریع پیام‌رسانی کیناز پروتئین فعال‌شونده با میتوژن (MAP) و مقاومت به مهار KRAS G12C می‌شود. این مشاهده فعالیت بالینی ضعیف‌تر سوتوراسیب در سرطان کولورکتال را توضیح می‌دهد و شاید ترکیب آن با مهارکننده EGFR مانند ستوکسیماب راه‌حل باشد.