Auch Gene brauchen Erziehung! Epigenetische Krebstherapien

Krebs ist auf Zellebene genetisch bedingt. Durch Ansammlung von DNA-Schäden (Mutationen) in Genen für Zellvermehrung und Kommunikation beginnt unkontrolliertes Wachstum. Neuere Studien zeigen neben der genetischen Struktur auch einen Einfluss epigenetischer Faktoren, also der Gen-Umwelt-Beziehungen.

Im vorherigen Beitrag erklärten wir ihre Rolle bei Krebs. Hier lernen wir, wie wir Gene gegen Krebs erziehen.

Epigenetische Mechanismen verändern nicht die Genstruktur, bestimmen aber die Aktivität.

Stellen wir uns das Erbgut als Buch und jede Seite als Gen vor. Kleben wir eine Seite ab, verhindern wir das Lesen, ohne sie zu verändern. Genau so wirkt Epigenetik auf Gene.

Häufige epigenetische Krebsmechanismen sind DNA-Methylierung und Histonmodifikation.

1. DNA-Methylierung: Chemische Methylgruppen werden an DNA angehängt. Der betroffene Genbereich bleibt inaktiv und kann nicht funktionieren.
2. Histonmodifikationen: Sie bestimmen, ob Gene aktiv sind. DNA liegt fadenförmig vor und wird von Histonproteinen dicht aufgewickelt. Innenliegende Gene können nicht gelesen werden und bleiben inaktiv.

Studien fanden die häufigsten Krebsmutationen in DNA-Methylierungsmechanismen. Zu viel oder zu wenig Methylierung hängt jedoch vom Gentyp ab.

Tumorsuppressorgene in Krebszellen sind etwa stark methyliert. Ihr Aktivitätsverlust erlaubt unkontrollierte Vermehrung. Zellteilungsfördernde Gene sind dagegen wenig methyliert, sodass Onkogene als Gene für abnormes Wachstum stärker aktiv sind.

Epigenetische Therapie soll die verantwortlichen Enzyme und Moleküle hemmen. Die meisten zugelassenen Verfahren werden bei Blut- und Lymphkrebs, Leukämien und Lymphomen, eingesetzt. Dafür entwickelte FDA-zugelassene Arzneimittel sind:

1. Azacitidin: 2004 zugelassen. Hemmt methylierende Enzyme. Myelodysplastisches Syndrom– wird bei dessen Unterformen eingesetzt.
2. Decitabin: 2006 zugelassen. Hemmt methylierende Enzyme und wird beim myelodysplastischen Syndrom eingesetzt.
3. Vorinostat: 2006 zugelassen. Greift Enzyme und Moleküle für Histonmodifikationen an. Kutanes T-Zell-Lymphom– wird zu dessen Behandlung verwendet.
4. Romidepsin: 2009 zugelassen. Greift Enzyme und Moleküle für Histonmodifikationen an und wird beim kutanen T-Zell-Lymphom eingesetzt.
5. Ruxolitinib: 2011 zugelassen. Greift die Aktivität von Proteinen an, die Immununterdrückung und Zellteilung verursachen. Myelofibrose wird damit behandelt.

Auch für solide Tumoren, also alle Krebsarten außer Leukämie und Lymphom, werden epigenetische Therapien entwickelt. Das Hauptproblem ist die unzureichend wirksame Zustellung epigenetischer Medikamente an solide Tumoren. Kombinationen mit anderen Therapien werden weiter klinisch untersucht. Zudem verstehen wir die Mechanismen noch nicht vollständig. Das Humangenomprojekt entschlüsselte unser Erbgut; unser Epigenom ist jedoch noch nicht analysiert, was wirksame Medikamente erschwert. Trotzdem ist die Hoffnung groß. Genschäden sind nicht umkehrbar , epigenetische Mechanismen hingegen umkehrbar (etwa bei Zu- und Abnahme). Das eröffnet Wege für wirksame Krebstherapien.