Genler için de Eğitim Şart! Kanserde Epigenetik Tedaviler

Kanser hücresel seviyede genetik bir hastalıktır. Hücre çoğalmasını, hücreler arası iletişimi kontrol eden genlerde meydana gelen DNA hasarların (mutasyonlar) birikmesi sonucu hücre kontrolsüz çoğalmaya başlar. Son yıllarda yapılan araştırmalarda hücrenin genetik yapısının yanında gen ve çevre ilişkisini inceleyen epigenetik faktörlerin de kanserleşmede etkili olduğu gözlemlenmiştir.

Konuyla ilgili önceki yazımızda epigenetik faktörlerin kanserleşmede nasıl rol oynadığına değinmiştik. Bu yazımızda genleri kansere karşı nasıl eğiteceğimizi öğreneceğiz.

Epigenetik mekanizmalar gen yapısında değişikliğe neden olmazlar ancak genin aktif olup olmayacağını belirlerler.

Bir başka deyişle, tüm genetik bilgimizi bir kitap gibi düşünelim. Kitabın her sayfasını bir gen işlevini gördüğünü varsayalım. Kitabın bir sayfasını bantladığımızda, o sayfada değişiklik yapmadan sadece okunmasını engelleriz. Epigenetik mekanizmaların genler üzerinde etkisi de tam olarak budur.

Kanserde yaygın olarak görülen epigenetik mekanizmalar DNA metilasyonları ve histon modifikasyonlarıdır.

1. DNA metilasyonu: DNA’ya metil adı verilen kimyasal gruplar eklenir. Metil grubu eklenen gen bölgesi inaktif durumda kalır ve gen işlevini yerine getiremez.
2. Histon modifikasyonları: Histon modifikasyonları sayesinde genlerin aktif olup olmayacağı belirlenir. Bilindiği üzere DNA hücre içerisinde ipliksi bir yapıya sahiptir. Histon proteinleri DNA sararak sıkı bir yapıya kavuşturur. Sarmalın iç tarafında kalan genler okunamaz ve inaktif durumda kalır.

Yapılan araştırmalarda kanserde en sık görülen mutasyonların DNA metilasyon mekanizmalarında meydana geldiği gözlemlenmiştir. Ancak DNA metilasyonunun fazlalığı ya da azlığı genin tiplerine göre değişir.

Örneğin, Kanser hücrelerinde tümör baskılayıcı genlerde metilasyon oranı çok yüksek bulunmuştur. Aktivitesini kaybeden tümör baskılayıcı gen sebebiyle hücre kontrolsüz çoğalmaya başlamıştır. Aynı zamanda hücre bölünmesini artıran genlerde ise metilasyon oranı düşük bulunmuştur. Bu da onkogenlerin (anormal büyümeyi sağlayan genler) aktivitesinin olağandan daha yüksek olmasına neden olmaktadır.

Epigenetik kanser tedavisinde temel amaç epigenetik mekanizmaları gerçekleştiren enzimleri / moleküllerin çalışmasını engellemektedir. Onay alan Epigenetik terapilerin çoğunluğu kan ve lenf kanserlerinde (lösemi ve lenfomalar) kullanılmaktadır. Bu amaçla geliştirilen FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi) onayı almış ilaçlar şunlardır.

1. Azacitidine: 2004 yılında onay almıştır. Metilasyonu gerçekleştiren enzimlerin aktivitesini engeller. Myelodisplastik sendromun alt türlerinin tedavisinde kullanılmaktadır.
2. Decitabine: 2006 yılında onay almıştır. Metilasyonu gerçekleştiren enzimlerin aktivitesini engeller. Myelodisplastik sendromun tedavisinde kullanılmaktadır.
3. Vorinostat: 2006 yılında onay almıştır. Histone modifikasyonlarını gerçekleştiren enzimleri / molekülleri hedef alır. Kutanöz T hücreli lenfomanın tedavisinde kullanılmaktadır.
4. Romidepsin: 2009 yılında onay almıştır. Histone modifikasyonlarını gerçekleştiren enzimleri / molekülleri hedef alır. Kutanöz T hücreli lenfomanın tedavisinde kullanılmaktadır.
5. Ruxolitinib: 2011 yılında onay almıştır. Bağışıklık sisteminin baskılanmasın ve hücre bölünmesine neden olan proteinlerin aktivitesini hedef alır. Myelofibrozis tedavisinde kullanılmaktadır.

Epigenetik terapilerin solid tümörler (lösemi ve lenfomalar dışındaki tüm kanserler) için de geliştirilmesine çalışılmaktadır. Temel problem solid tümörlere epigenetik ilaçların etkili bir şekilde ulaştırılamamasıdır. Aynı zamanda epigenetik tedavilerin diğer tedavilerle beraber kullanılmasına dair klinik çalışmalar halen sürmektedir. Bir başka zorluk ise, epigenetik mekanizmaların halen tam olarak anlaşılamamış olmasıdır. Bildiğimiz üzere tüm genetik bilgimiz insan genomu projesiyle ortaya çıkarıldı. Ancak epigenomumuz (tüm epigenetik bilgimiz) henüz analiz edilmemesinden dolayı etkili ilaçlar geliştirilememektedir. Tüm bunların yanında, epigenetik tedaviler gelecek için büyük umut vaat etmektedir. Genlerde meydana gelen hasarlar geri döndürülemez şekildedir ancak epigenetik mekanizmalar geri döndürülebilir (örneğin kilo alınıp verildiğinde). Bu da kansere karşı etkili tedavilerin önünün açılmasına olanak sağlamaktadır.