BEHANDLUNG und Management der Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) – Vielversprechende neue Forschung

Mögliche Behandlungen für COVID-19

Die neuartige Coronavirus-Erkrankung COVID-19 breitet sich in Europa und Nordamerika rasch aus. Um den wachsenden Ausbruch einzudämmen und Erkrankte zu behandeln, stehen uns nur begrenzte Möglichkeiten zur Verfügung. Zunächst ist die Vorbeugung von großer Bedeutung. Quarantäne, Isolation, Maßnahmen zur Infektionskontrolle und unterstützende Versorgung erkrankter Menschen spielen dabei eine wichtige Rolle. Was uns fehlt, sind ein krankheitsspezifisches antivirales Medikament zur Behandlung infizierter Menschen und ein spezieller Impfstoff zur Verringerung der Übertragung.

Hinweis: Der wissenschaftliche Name des neuartigen Coronavirus lautet SARS-CoV-2, während die durch dieses Virus verursachte Krankheit als COVID-19 bezeichnet wird.

Als mögliche Behandlungsoptionen werden zahlreiche antivirale Wirkstoffe, Immuntherapien und Impfstoffe erforscht und entwickelt. Die auf die Zukunft gerichteten Behandlungsansätze lassen sich wie folgt auflisten;

Antivirale Wirkstoffe, die zur Behandlung der neuartigen Coronavirus-Erkrankung „erprobt“ werden

Remdesevir

Der breit wirksame antivirale Wirkstoff Remdesevir ist ein Nukleotidanalogon-Prodrug. Es wurde gezeigt, dass er in Gewebekulturen (im Labor) die Vermehrung menschlicher Coronaviren hemmt, darunter SARS-CoV-1 im Jahr 2003 und MERS-CoV im Jahr 2012. Seine Wirksamkeit gegen SARS-CoV-1 und MERS-CoV wurde in Tiermodellen gezeigt. Darüber hinaus wird Remdesivir bei Ebola-Virusinfektionen in klinischen Phase-III-Studien untersucht.

In den USA, Südkorea und China wird Remdesivir in mehreren klinischen Phase-3-Studien für den Einsatz zur Behandlung von COVID-19 bewertet. In einer Laborstudie zeigte sich, dass die antivirale Aktivität von Remdesivir + Interferon Beta (IFNb) der Kombination Lopinavir / Ritonavir überlegen war. Es wurde berichtet, dass die vorbeugende und therapeutische Anwendung von Remdesivir bei Mäusen die Lungenfunktion verbesserte und schwere Lungenerkrankungen verringerte.

Lopinavir / Ritonavir

Die Kombination der HIV-Proteaseinhibitoren Lopinavir und Ritonavir (Kaletra) gehört zu den antiviralen Arzneimittelkandidaten. Lopinavir, das gegen die 3CL-Protease wirkt, hat eine mäßige antivirale Wirkung gegen SARS-CoV-2. Zusammen mit Ritonavir, das die Bioverfügbarkeit erhöht, wurde es in klinischen Versuchen zur MERS-Behandlung eingesetzt. Für Lopinavir + Ritonavir spricht besonders, dass die Kombination breit verfügbar ist und sofort verschrieben werden kann. Es gibt einige Fallberichte und Fallserien zum Einsatz dieses Wirkstoffs gegen COVID-19; wie wirksam er ist, bleibt jedoch unklar.

In Wuhan in China, dem Epizentrum des Ausbruchs, wurde die Wirksamkeit von Lopinavir + Ritonavir bei COVID-19-Patienten untersucht. In der Studie, die Daten von 160 Patienten mit einer Sauerstoffsättigung von 94% oder weniger gewinnen sollte, wurde die Kombination den Teilnehmern nach dem Zufallsprinzip verabreicht. Dies war tatsächlich eine heldenhafte Anstrengung: Beschäftigte im Gesundheitswesen der Provinz Hubei, die zur Gruppe mit dem höchsten Erkrankungsrisiko gehörten, versorgten während eines überwältigenden Ausbruchs Patienten und sammelten zugleich unter äußerst schwierigen Bedingungen hochwertige klinische Forschungsdaten. Das Team war nicht nur erfolgreich, sondern konnte sogar mehr Patienten als geplant einschließen (199).

Leider lieferten die Versuchsergebnisse nicht vollständig das Erhoffte. Bei der klinischen Besserung war kein Unterschied festzustellen. In der Gruppe mit Lopinavir + Ritonavir gab es jedoch weniger Todesfälle. Außerdem konnten die Medikamente Lopinavir + Ritonavir die infektiöse Viruslast nicht unterdrücken.

Die Studie hatte zwei wichtige Schwierigkeiten. Erstens hatte das Team eine schwierige Patientengruppe ausgewählt: Bei den eingeschlossenen Patienten war die Infektion bereits weit fortgeschritten, und es bestanden erhebliche Gewebeschäden. Zweitens war Lopinavir nicht besonders wirksam gegen SARS-CoV-2. Obwohl Lopinavir + Ritonavir bei COVID-19-Patienten nicht sehr wirksam erscheint, ist an der Studie ermutigend, dass hochwertige randomisierte klinische Studien selbst unter Ausbruchsbedingungen rasch durchgeführt werden können. Mit fortschreitender Forschung werden uns offensichtlich wirksame Mittel zur Verfügung stehen.

Rintatolimod

Der TLR-3-Agonist Rintatolimod wird vom Nationalen Institut für Infektionskrankheiten der Universität Tokio in Japan als mögliche Behandlung für COVID-19 getestet. Er ist ein breit wirksamer antiviraler Wirkstoff.

Weitere antivirale Wirkstoffe

Zu den weiteren auf Wirksamkeit gegen COVID-19 getesteten antiviralen Wirkstoffen gehören Azvudin (nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor), Danoprevir (NS3 / 4A-HCV-Proteaseinhibitor), Plitidepsin (zielt auf EF1A) und Favipiravir (Inhibitor der viralen RNA-Polymerase).

Experimentelle Untersuchungen aus Spanien berichten, dass Plitidepsin potenziell auf EF1A abzielt, das eine Schlüsselrolle bei der Vermehrung und Ausbreitung des Virus spielt.

Vorläufige Ergebnisse einer mäßigen antiviralen Wirkung von Favipiravir gegen COVID-19 wurden durch eine Studie aus China bekannt, obwohl das Mutterunternehmen des Medikaments seine Wirksamkeit nicht bestätigte. Favipiravir (Avigan) ist in Japan und China für Influenza (Grippe) zugelassen und wird für den Einsatz bei COVID-19 untersucht.

- Verwandtes Thema: Was ist Favipiravir? Laut China wirkt das japanische Grippemittel bei der Coronavirus-Behandlung (ausführlich)

Immunmodulatoren und weitere Behandlungsoptionen

Interleukin-6-Inhibitoren

Interleukin-6-(IL-6-)Inhibitoren könnten bei schweren COVID-19-Infektionen gegen ausgeprägte Lungenschäden durch Zytokinfreisetzung (Zytokinsturm) hilfreich sein.

Am 16. März 2020 kündigten die Pharmaunternehmen Sanofi und Regeneron den Beginn einer Phase-2/3-Studie mit dem IL-6-Inhibitor Sarilumab (Kevzara) an. Der US-amerikanische Teil der Untersuchung soll in New York beginnen. Die multizentrische, doppelblinde Phase-2/3-Studie hat ein adaptives Design mit zwei Teilen; erwartet wird die Teilnahme von 400 Patienten. Im ersten Teil sollen Patienten mit schwerer COVID-19-Infektion an etwa 16 US-Standorten beobachtet und die Wirkung von Sarilumab auf das Fieber sowie sein Beitrag zum zusätzlichen Sauerstoffbedarf bewertet werden. Der zweite, größere Teil soll Verbesserungen längerfristiger Ergebnisse bewerten, darunter die Verhinderung von Todesfällen und die Verringerung des Bedarfs an mechanischer Beatmung, zusätzlichem Sauerstoff und / oder Krankenhausaufenthalten.

Der Hersteller eines weiteren IL-6-Inhibitors, Tocilizumab (Actemra), Genentech, arbeitet zum Beginn einer kontrollierten klinischen Phase-III-Studie mit der FDA zusammen. Ziel ist es, die Studie Anfang April 2020 mit weltweit etwa 330 Patienten durchzuführen.

Hydroxychloroquin und Chloroquin (Malariamedikamente)

Hydroxychloroquin und Chloroquin sind Malariamedikamente mit immunmodulatorischen Wirkungen und werden deshalb häufig zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischem Lupus erythematodes und rheumatoider Arthritis) eingesetzt. Als Polymeraseinhibitoren gelten sie zudem als Wirkstoffe, die pH-abhängige Schritte der viralen Replikation hemmen und vermutlich durch Alkalisierung des Phagolysosoms zusätzliche antivirale Aktivität besitzen.

Wang und Kollegen berichteten, dass Chloroquin SARS-CoV-2 in vitro wirksam hemmt. Die pharmakologische Aktivität von Chloroquin und Hydroxychloroquin wurde an mit SARS-CoV-2 infizierten Vero-Zellen getestet. Für jedes Medikament wurden physiologisch basierte pharmakokinetische Modelle erstellt. Hydroxychloroquin erwies sich in vitro als wirksamer als Chloroquin. Auf Grundlage dieser Modelle empfehlen die Autoren 400 mg PO BID Hydroxychloroquin und anschließend über 4 Tage eine Aufsättigungsdosis von 200 mg BID.

Veröffentlichte Berichte aus dem weltweiten COVID-19-Ausbruch bewerteten den möglichen Nutzen dieser Medikamente bei der Kontrolle des Zytokinfreisetzungssyndroms kritisch Erkrankter.

Dem Konsens einer multizentrischen Arbeitsgruppe in China zufolge kann bei Patienten mit COVID-19-Pneumonie Chloroquinphosphat in Tablettenform über 10 Tage zweimal täglich in einer Dosis von 500 mg (300 mg Base) erwogen werden. Obwohl kein begutachtetes Behandlungsergebnis vorliegt, behaupten Gao und Kollegen, dass sich 100 Patienten unter diesem Schema ohne dokumentierte Toxizität deutlich gebessert hätten. Dies entspricht gegenüber der wöchentlich zur Malariaprophylaxe verwendeten typischen Chloroquindosis dem 14-Fachen und gegenüber der zur Behandlung verwendeten Dosis dem 4-Fachen. Darauf muss geachtet werden. Angesichts der Verbreitung von COVID-19 ist die kardiale Toxizität zu berücksichtigen. Außerdem wurde berichtet, dass Chloroquin zuvor gegen viele andere Viren in vitro aktiv war, sich in klinischen Studien jedoch nicht als wirksam erwies.

Die Franzosen übernahmen Hydroxychloroquin als möglicherweise wirksamere Therapie mit gutem Sicherheitsprofil zur Behandlung und Verhinderung der Ausbreitung von COVID-19. Falls es wirksam ist, ist das optimale Schema für Hydroxychloroquin unbekannt; einige Experten empfehlen jedoch höhere Dosen wie 600-800 mg täglich. Eine Studie zu Hydroxychloroquin zur Prophylaxe nach Exposition bei Gesundheitspersonal oder Haushaltskontakten läuft (ein neuer Begriff: Postexpositionsprophylaxe).

In einer französischen Studie wurden kürzlich mit Hydroxychloroquin behandelte Patienten mit einer Kontrollgruppe unter Standardversorgung verglichen. Nachdem 6 Patienten wegen fehlender Daten aus der Analyse ausgeschieden waren, war bei 20 mit Hydroxychloroquin behandelten Patienten das Virus am 6. Tag in der nasopharyngealen Probe nicht nachweisbar (70% Elimination [14/20] -12,5% [2/16]). Dies ist eine ungewöhnliche Art der Ergebnisdarstellung, weil die klinische Korrelation mit der nasopharyngealen Clearance am 6. Tag unbekannt ist und mehrere Patienten innerhalb weniger Tage ihren Status bezüglich dieses Endpunkts änderten (von negativ zu positiv). Die Wahl dieses Endpunkts wurde von den Autoren ebenfalls nicht erläutert. Bei 4 der ausgeschlossenen 6 Patienten lagen zu diesem Zeitpunkt jedoch ungünstige Ergebnisse vor (Aufnahme auf die Intensivstation oder Tod), die in der Analyse nicht gezählt wurden. Außerdem wurden Patienten aus der Studiengruppe, die keine informierte Einwilligung unterschrieben hatten, unüblicherweise in den Kontrollarm aufgenommen.

Das türkische Gesundheitsministerium empfahl in seinem am 26.03.2020 veröffentlichten Leitfaden zur Beurteilung von Beschäftigten im Gesundheitswesen mit COVID-19-Kontakt den Einsatz von Hydroxychloroquin zur Prophylaxe bei Beschäftigten mit hohem Kontaktrisiko, also zur Postexpositionsprophylaxe.

Eine massenhafte prophylaktische Erprobung von Medikamenten wie Plaquenil ohne Wirksamkeitsnachweis könnte dazu führen, dass das Virus deutlich schneller als in seinem natürlichen Verlauf Mutationen entwickelt, resistent wird und wir in naher Zukunft ein neues Virus schaffen und einen neuen Ausbruch erleben!

Für dieses Virus wurden bereits nahezu 100 nicht kritische Mutationen beschrieben. Medikamente, die wie Bonibon-Bonbons geschluckt werden, weil sie angeblich keine Nebenwirkungen haben, werden die Resistenzmechanismen des Virus herausfordern.

Zu glauben, man sei geschützt, weil man Plaquenil einnimmt, ist ein weiterer Irrtum... Je weiter sich das Virus ausbreitet, desto wahrscheinlicher sind weitere Mutationen. Dieser Prozess ist zufällig; insbesondere spielt die sogenannte genetische Drift eine Rolle. Deshalb ist es ein größeres Risiko, dem Virus durch seine Verbreitung die Möglichkeit zur Evolution und Veränderung zu geben, was auch die Arzneimittelentwicklung beeinträchtigt. Die FDA hat Plaquenil nicht für die Verwendung „zu Schutzzwecken“ zugelassen. Sie hat es auch nicht zur Behandlung von COVID-19 zugelassen. In der Türkei wird es jedoch bei COVID-19-Fällen erprobt, die so schwer erkrankt sind, dass eine stationäre Aufnahme erforderlich ist (siehe unten den Leitfaden des Gesundheitsministeriums zum Management und zur Behandlung erwachsener COVID-19-Patienten).

- Verwandtes Thema: Kann das Malariamedikament Plaquenil eine Lösung für die Coronavirus-Erkrankung (COVID-19) sein? (ausführlich)

Azithromycin

In der kleinen, offenen französischen Studie mit Hydroxychloroquin wurde bei 6 Patienten Azithromycin eingesetzt, um das Risiko einer bakteriellen Superinfektion zu verringern. Bei allen diesen Patienten wurde eine Elimination von SARS-CoV-2 gemeldet. Obwohl dies interessant ist, erfordern diese Ergebnisse weitere Analysen. Patienten unter der Kombinationstherapie hatten niedrigere Viruslasten; im Vergleich zu Patienten, die nur Hydroxychloroquin erhielten, waren die Ergebnisse jedoch recht ähnlich (6/6 und 7/9). Hydroxychloroquin und Azithromycin tragen einen Warnhinweis zur QT-Verlängerung und könnten bei Anwendung in einer größeren Gruppe mit einem erhöhten Risiko kardialer Todesfälle verbunden sein.

Kortikosteroide

In Wuhan wurde eine Studie mit 201 Fällen durchgeführt, die die klinischen Ergebnisse von Patienten mit diagnostiziertem COVID-19 untersuchte. Vierundachtzig Patienten (41,8%) entwickelten ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS), und 44 von ihnen (52,4%) starben. Unter den Patienten mit akutem Atemnotsyndrom zeigte sich, dass eine Behandlung mit Methylprednisolon das Sterberisiko verringerte.

Plasmatransfusionstherapie

Die US-amerikanische Arzneimittel- und Lebensmittelbehörde (FDA) hat ihre Regeln für den Einsatz experimenteller Behandlungen während des anhaltenden COVID-19-Ausbruchs aktualisiert. Demnach kann bei der durch das neuartige Coronavirus verursachten Erkrankung COVID-19 in Fällen, in denen das Leben des Patienten ernsthaft oder unmittelbar bedroht ist, „Plasma eines genesenen Patienten“ ausschließlich bei kritisch Erkrankten experimentell (versuchsweise) eingesetzt werden. Es wurde jedoch betont, dass diese Anwendung nur im Einzelfall und in einer besonderen Situation „erlaubt“, aber noch nicht als COVID-19-Behandlung zugelassen wurde. Obwohl die FDA den Einsatz nur unter begrenzten Umständen erlaubt hat, ist sie der Ansicht, dass das Plasma genesener Patienten zur Forschung nach einer hochwirksamen Behandlung beitragen könnte.

- Verwandtes Thema: Plasmatransfusionstherapie – FDA erlaubt für kritisch Erkrankte die Verwendung des Blutes genesener COVID-19-Patienten (ausführlich)

Stickstoffmonoxid

Erkenntnisse aus der SARS-CoV-Infektion im Jahr 2004 deuten darauf hin, dass inhaliertes Stickstoffmonoxid als unterstützende Maßnahme zur Behandlung der Infektion bei Patienten mit Atembeschwerden nützlich sein könnte. Unter der Behandlung mit Stickstoffmonoxid wurden eine Verringerung des pulmonalen Hochdrucks, eine Besserung schwerer Hypoxie und eine Verkürzung der Beatmungsdauer im Vergleich zu Kontrollpatienten mit SARS beobachtet. Eine Phase-2-Studie zur Verhinderung des Fortschreitens bei Menschen mit schwerem Atemnotsyndrom läuft.

Blockade des Renin-Angiotensin-Systems

Damit ein Virus in eine Zelle eindringen kann, muss auf der Wirtszelle ein geeigneter Rezeptor (Andockstelle) vorhanden sein. Das Coronavirus bindet an die Zielzelle, indem es das Angiotensin-konvertierende Enzym-2 (ACE-2) nutzt.

In ersten Berichten wurde bei COVID-19-Patienten ein auf ACE-2 ausgerichteter Einsatz von Angiotensin-konvertierenden-Enzym-Inhibitoren (ACEIs) und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARBs) vorgeschlagen. Ihr therapeutischer Nutzen wurde jedoch kontrovers diskutiert. Denn bei Patienten unter ACEI- und ARB-Behandlung wird eine erhöhte Produktion von ACE-2 vermutet. Dies könnte eine Anfälligkeit für COVID-19 schaffen. Zugleich wandelt ACEI physiologisch Angiotensin 2 in Angiotensin 1-7 um, was durch eine Gefäßerweiterung vor Lungenschäden schützen könnte. Daher ist unklar, ob die erhöhte Produktion von ACE-2-Rezeptoren die Wirkung von SARS-CoV-2 in der menschlichen Lunge verstärkt oder verringert.

Es gibt auch widersprüchliche Daten dazu, ob ACEI und ARB die ACE-2-Spiegel erhöhen. Während einige Tierstudien darauf hindeuten, dass ACEI und ARB die ACE-2-Produktion steigern, vertreten andere Studien die Auffassung, dass sie diese Wirkung nicht zeigen.

An der Universität Minnesota laufen weiterhin zwei klinische Studien zur Anwendung von Losartan bei stationär und ambulant behandelten COVID-19-Patienten. Losartan ist ein Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB). Die Ergebnisse dieser Studien werden Informationen über die mögliche Rolle von ARB bei der Behandlung von COVID-19 liefern.

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Wann wird ein Coronavirus-Impfstoff bereit sein? 

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