BioNTech-Krebsimpfstoff zeigt erste Erfolge in Studien am Menschen: Erste Ergebnisse positiv

Die türkischen Wissenschaftler, deren Namen dank der mRNA-Covid-19-Impfstoffe weltweit fast allen bekannt wurden, Uğur Şahin und Özlem Türeci machen mit ihrem Biotechnologieunternehmen BioNTech und einer neuen Krebstherapie erneut von sich reden.

Eine von BioNTech entwickelte neue Therapie mit T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) hat laut den Ergebnissen einer klinischen Phase-I-Studie ein akzeptables Sicherheitsprofil und zeigte zudem Wirksamkeit als Einzeltherapie oder in Kombination mit einem verstärkenden RNA-Impfstoff (CARVac). Diese Studie untersucht die Sicherheit und Durchführbarkeit von CLDN6-spezifischen CAR-T-Zellen und CARVac bei rezidivierten oder therapieresistenten soliden Tumoren (aus Organen/Gewebe) in der Phase-1-Studie BNT211-01.

Vorläufige Ergebnisse der BNT211-01-Studie mit 16 Patienten wurden auf dem Treffen der Association for Cancer Research (AACR) 2022 vorgestellt. Als neue Entwicklung wurde am 23. Oktober 2023 in der Zeitschrift Nature Medicine der wissenschaftliche Artikel zur Studie mit den Daten von 22 Patienten veröffentlicht, die diese experimentelle Therapie erhalten hatten.

Beantworten wir gleich eine der ersten Fragen zu diesem Thema:

Wie unterscheidet sich der BioNTech-Krebsimpfstoff von der klassischen CAR-T-Zelltherapie?

Der Unterschied des BioNTech-Krebsimpfstoffs zur klassischen CAR-T-Zelltherapie liegt darin, dass die entwickelten CAR-T-Zellen in Kombination mit einem mRNA-Impfstoff (CARVac) eingesetzt werden. CARVac ermöglicht eine wirksamere Vermehrung der CAR-T-Zellen im Körper des Patienten und eine präzisere Erkennung der Zieltumorzellen. Außerdem soll diese Therapie durch die Ausrichtung auf ein für solide Tumoren spezifisches Antigen wie CLDN6 die Schwierigkeiten überwinden, auf die klassische CAR-T-Therapien bei der Behandlung solider Tumoren stoßen.

Was ist CLDN6?

CLDN6 ist die Abkürzung für Claudin-6. Dieses Proteinmolekül wirkt als onkofetales Antigen. Das Protein bildet Tight Junctions (dichte Zellverbindungen), die Verbindungen zwischen Zellen herstellen und zur Integrität der Zellmembran beitragen. CLDN6 wird in vielen soliden Tumoren stark und spezifisch exprimiert und gilt daher als potenzielles Therapieziel. Onkofetale Antigene sind Proteine, die gewöhnlich während des fetalen Lebens produziert und in erwachsenen Geweben stillgelegt werden, in Krebszellen jedoch erneut aktiv sind. Die hohe Expression von CLDN6 in solchen Tumoren bietet ein spezifisches Ziel für Immuntherapien wie CAR-T-Zelltherapien. Dies erleichtert die Unterscheidung gesunder Zellen von Tumorzellen und damit eine wirksamere Behandlung.

Uğur Şahin und Kollegen bewerteten die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit eines zuvor entwickelten CAR-T-Zellprodukts, das das tumorspezifische, in verschiedenen soliden Tumoren verbreitet exprimierte Antigen CLDN6 in einer ersten offenen, multizentrischen Studie am Menschen (klinische Phase-I/II-Studie) anvisiert.

Dieser Ansatz wurde in präklinischen Modellen in Kombination mit einem CLDN6-kodierenden mRNA-Impfstoff (CARVac) getestet, der die Vermehrung der CAR-T-Zellen im Körper des Patienten und ein genaueres Auffinden des Ziels unterstützt. BNT211 ist die Bezeichnung dieser Kombinationstherapie, die zu einer Vermehrung der übertragenen CAR-T-Zellen und ihrer längeren Persistenz im Blut führte. Dadurch wurde die Abtötung von Tumorzellen verbessert.

Einzelheiten der Krebsimpfstoffstudie

Um die CLDN6-CAR-T-Zelltherapie allein und in Kombination mit CARVac zu testen, nahmen die Forscher Patienten mit rezidivierten oder therapieresistenten, CLDN6-positiven soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium in die Studie auf.

Die Kombinationstherapie BNT211 besteht aus patientenspezifischen CAR-T-Zellen und dem serienmäßig hergestellten, nicht patientenspezifischen CARVac. CARVac ist ein RNA-Impfstoff, der eine bestimmte CAR-T-Zellantwort verstärken soll. Diese Eigenschaft ermöglicht die Serienproduktion. Der Ansatz soll eine für eine breite Patientengruppe geeignete Therapie bereitstellen, statt jeden Bestandteil der Behandlung patientenspezifisch zu gestalten.

Zunächst wurden 180 Patienten für die Studie untersucht. 126 konnten wegen eines negativen CLDN6-Status nicht teilnehmen. Zum Zeitpunkt dieses Berichts waren insgesamt 22 Patienten behandelt worden.

Die klinische Studie bestand aus zwei Gruppen, die steigende Dosen CLDN6-gerichteter CAR-T-Zellen als Monotherapie (Gruppe 1) beziehungsweise in Kombination mit CARVac (Gruppe 2) erhielten.

In Gruppe 2 wurde CARVac bis 100 Tage nach der CAR-T-Zellübertragung alle 2 oder 3 Wochen verabreicht. Ein Patient erhielt alle 6 Wochen eine Erhaltungs-Krebsimpfung. 

Ergebnisse

Bei ungefähr 40% der Patienten entwickelte sich ein beherrschbares Zytokinfreisetzungssyndrom ohne Anzeichen von Neurotoxizität. Weitere unerwünschte Ereignisse umfassten Zytopenien (verminderte Blutzellzahlen) und abnorme Immunreaktionen, die sämtlich beherrschbar waren. Die CARVac-Gabe führte zu vorübergehenden grippeähnlichen Beschwerden, die bis zu 24 Stunden anhielten.

Wirksamkeit: Bei den 21 hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten:

• Die Gesamtansprechrate betrug 33% (7 von 21 Patienten), darunter eine vollständige Remission.
• Bei Patienten mit Keimzelltumoren lag die Ansprechrate bei 57%.
• Die Krankheitskontrollrate betrug insgesamt 67%.

Bedeutung und Auswirkungen der Studie

Eine CLDN6-gerichtete CAR-T-Zelltherapie allein oder in Kombination mit CARVac scheint sicher zu sein und ist für Patienten mit CLDN6-positiven Krebserkrankungen vielversprechend.

CLDN6 war zuvor noch nicht mit einer Zelltherapie angegriffen worden. Dieser Ansatz zeigt jedoch eine Wirksamkeit, die besser sein könnte als die Daten anderer CAR-T-Studien bei soliden Tumoren.

Die BNT211-01-Studie wurde auf einen automatisierten Herstellungsprozess umgestellt. Die erneute Dosiseskalation läuft weiterhin.

Wir müssen jedoch berücksichtigen, dass dies weiterhin frühe Studiendaten sind und nur wenige Patienten behandelt wurden. Daher lässt sich derzeit keine wesentliche abschließende Schlussfolgerung ziehen.