mRNA Covid-19 aşıları ile dünya genelinde hemen herkes tarafından adı duyulan Türk Bilim İnsanları Uğur Şahin ve Özlem Türeci’nin biyoteknoloji firması BioNTech tarafından geliştirilen yeni bir kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücresi tedavisi, faz I/II klinik araştırma sonuçlarına göre kabul edilebilir bir güvenlik profiline sahipti; ayrıca tekli tedavi olarak ve solid (organ) tümörlü hastalarda bir mRNA aşısı ile kombinasyon halinde etkinlik gösterdi. Çalışma, Association for Cancer Research (AACR) 2022 Toplantısı’nda Hollanda Kanser Enstitüsü’nde BioNTech Bilimsel Danışma Kurulu’nda görevli Tıbbi Onkolog Dr. John Haanen ve arkadaşları tarafından sunuldu.

CAR T-hücre tedavisi, hematolojik maligniteler (kan kanserleri) için tedavi seçeneklerinde devrim yarattı, ancak solid tümörlerde uygulanması zor olmuştur. CAR T-hücre tedavilerinin solid tümörlerde şimdiye kadar başarısız olmasının ana nedenlerinin biri, hedef olarak kullanılabilecek solid tümörlerde bulunan proteinlerin çoğunun normal hücrelerde de düşük seviyelerde bulunmasıdır, bu da CAR T-hücrelerini tümör hücrelerine karşı spesifik olarak yönlendirmeyi ve sağlıklı olanları ayırmayı zorlaştırır. Diğer ana zorluk ise, sistemik uygulama sebebi ile solid tümörlere ulaşan CAR T-hücre miktarının az olmasıdır.

Haanen ve meslektaşları, çeşitli solid tümörlerde yaygın olarak eksprese edilen tümöre özgü bir antijen olan CLDN6'yı hedefleyen daha önce geliştirilmiş bir CAR T-hücresi ürününün güvenliğini ve ön etkinliğini değerlendirmek için ilk açık etiketli, çok merkezli bir insan deneyi (faz I/II klinik araştırma) yürütüyorlar. CLDN6 (Claudin-6), “normal hücrelerde” ifade edilmeyen / suskun bulunan bir proteindir, insanlarda CLDN6 geni tarafından kodlanır.

Bu uygulama, CAR T-hücrelerinin hastanın vücudunda çoğalmasını ve hedefi daha doğru bulmasını destekleyen bir CLDN6 kodlayan mRNA aşısı (CARVac) ile kombinasyon halinde klinik öncesi modellerde test edildi. Dr. Haanen'in açıkladığına göre, BNT211 olarak adlandırılan bu kombine tedavi, transfer edilen CAR T-hücrelerinin çoğalması ve kanda daha yüksek kalıcılık ile sonuçlandı ve bu da tümör hücresi öldürmeyi iyileştirdi.

Kanser Aşısı Çalışmasının Detayları

Araştırmacılar, CLDN6 CAR T-hücre tedavisini tek başına ve CARVac ile kombinasyon halinde test etmek için tekrarlamış veya tedaviye dirençli, CLDN6-pozitif ileri evre solid tümörleri olan hastaları çalışmaya dahil etti.

Klinik deneme, artan dozlarda CLDN6 hedefli CAR T-hücrelerinin monoterapi (grup 1) ve CARVac ile kombinasyon halinde (grup 2) verildiği iki gruptan oluşuyordu.

2. grupta, CAR T-hücre transferinden 100 gün sonrasına kadar her 2 veya 3 haftada bir CARVac uygulandı ve bir hastaya her 6 haftada bir idame kanser aşısı yapıldı. Genel olarak, bu raporlama sırasında 16 hasta tedavi edilmişti.

Sonuçlar

Hastaların yaklaşık %40'ında herhangi bir nörotoksisite belirtisi olmaksızın yönetilebilir sitokin salınım sendromu gelişti. Diğer olumsuz olaylar, tümü yönetilebilir sitopeni (kan hücre düşüklüğü) ve anormal bağışıklık tepkilerini içeriyordu. CARVac uygulaması, 24 saate kadar süren geçici grip benzeri belirtilerle sonuçlandı. Dr. Haanen, "CLDN6 CAR T-tedavisi ve CARVac, yalnızca sınırlı ve yönetilebilir yan etkilerle birlikte güvenli göründü" dedi.

Etkililik açısından değerlendirilebilir olan 14 hasta arasında, infüzyondan 6 hafta sonra, testis kanserli dört hasta ve over (kadın) yumurtalık kanserli iki hasta, yaklaşık 43'lük bir genel yanıt oranı ile kısmi bir yanıt yaşadı.

Kısmi yanıt veren çalışma katılımcıları arasında dört hasta monoterapi olarak CAR T-hücreleri aldı ve iki hasta CAR T-CARVac kombinasyonu ile tedavi edildi. Tedaviye yanıtlı hastalarda hastalık kontrol oranı %86 idi. Değerlendirilebilen tüm hastalarda, infüzyondan 12 hafta sonra ilk kısmi yanıtların derinleşmesi gözlendi. Bu, infüzyondan 6 ay sonra devam eden tam bir yanıtla sonuçlandı.

Dr. Haanen, "Testis kanseri olan hastaların çoğunun 2. dozda klinik yarar gösterdiğini ve devam eden bir tam remisyon da dahil olmak üzere derin yanıtlar gözlemledik" dedi.

Çalışmanın Anlamı ve Etkileri

CLDN6 hedefli CAR T-hücre tedavisi tek başına veya CARVac ile kombinasyon halinde güvenilir gözükmektedir ve CLDN6 pozitif kanserli hastalar için umut vaat etmektedir.

CLDN6 daha önce hücresel terapi ile hedeflenmemişti, ancak bu yaklaşım, solid tümörlerde diğer CAR T denemelerinden elde edilen verilerden daha iyi olabilecek etkinlik gösteriyor.

Ancak bu verilerin çok erken olduğu ve çok az hastanın tedavi edildiği konusunda dikkatli olmalıyız, bu nedenle şu anda önemli bir nihai sonuca varılamaz.