BioNTech Kanser Aşısı, İnsan Deneylerinde Kendini Göstermeye Başladı: İlk Sonuçlar Olumlu

mRNA Covid-19 aşıları ile dünya genelinde hemen herkes tarafından adı duyulan Türk Bilim İnsanları Uğur Şahin ve Özlem Türeci’nin biyoteknoloji firması BioNTech'in adı yeni bir kanser tedavisi ile duyuluyor.

BioNTech tarafından geliştirilen yeni bir kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücresi tedavisi, faz I klinik araştırma sonuçlarına göre kabul edilebilir bir güvenlik profiline sahip ve ayrıca tekli tedavi olarak veya amplifiye edici RNA aşısı (CARVac) ile kombinasyon halinde etkinlik gösterdi. Bu çalışma, tekrarlamış veya tedaviye dirençli solid (organ/doku kaynaklı) tümörlerde CLDN6 molekülüne özgü CAR T-hücrelerinin ve CARVac'ın güvenliği ve uygulanabilirliği üzerine bir faz 1 BNT211-01 denemesini ele almaktadır.

BNT211-01 çalışmasının 16 hastayı kapsayan ön sonuçları Association for Cancer Research (AACR) 2022 Toplantısı’nda sunulmuştu. Yeni bir gelişme olarak 23 Ekim 2023'te Nature Medicine dergisinde çalışmanın bilimsel makalesi, bu deneysel tedaviyi alan 22 hastanının verileri ile yayımlandı.

Bu konuda ilk akla gelen sorulardan birini hemen cevaplayalım:

BioNTech Kanser Aşısının, Klasik CAR T-hücre Terapisinden Farkı Ne?

BioNTech'in kanser aşısının klasik CAR T-hücre terapisinden farkı, geliştirilen CAR-T hücrelerinin bir mRNA aşısı (CARVac) ile kombinasyon halinde kullanılmasıdır. CARVac, CAR-T hücrelerinin hastanın vücudunda daha etkili bir şekilde çoğalmasını ve hedef tümör hücrelerini daha doğru bir şekilde tanımasını sağlar. Ayrıca, bu terapi CLDN6 gibi solid tümörlere özgü bir antijeni hedef alarak, solid tümörlerin tedavisinde klasik CAR-T terapilerinin karşılaştığı zorlukların üstesinden gelmeyi amaçlamaktadır.

CLDN6 Nedir?

CLDN6, Claudin-6 teriminin kısaltmasıdır ve bu protein molekülü, onkofetal antijen olarak iş görür. Bu protein, hücreler arası bağlantıları sağlayan ve hücre zarının bütünlüğüne katkıda bulunan tight junction (sıkı bağlantı) yapılarını oluşturur. CLDN6, birçok solid tümörde yüksek ve özgül olarak ifade edilen bir protein olup, bu nedenle potansiyel bir tedavi hedefi olarak kabul edilir. Onkofetal antijenler, genellikle fetal yaşam sırasında üretilen ve yetişkin dokularında susturulan, ancak kanserli hücrelerde yeniden aktive olan proteinlerdir. CLDN6'nın bu tür tümörlerde yüksek seviyede ifade edilmesi, CAR T-hücre terapileri gibi immünoterapiler için özel bir hedef sağlar, bu da sağlıklı ve tümör hücrelerini ayırt etmeyi ve böylece daha etkili bir tedavi sağlamayı kolaylaştırır.

Uğur Şahin ve meslektaşları, çeşitli solid tümörlerde yaygın olarak eksprese edilen tümöre özgü bir antijen olan CLDN6'yı hedefleyen daha önce geliştirilmiş bir CAR T-hücresi ürününün güvenliğini ve ön etkinliğini değerlendirmek için ilk açık etiketli, çok merkezli bir insan deneyi (faz I/II klinik araştırma) yürüttüler.

Bu uygulama, CAR T-hücrelerinin hastanın vücudunda çoğalmasını ve hedefi daha doğru bulmasını destekleyen bir CLDN6 kodlayan mRNA aşısı (CARVac) ile kombinasyon halinde klinik öncesi modellerde test edildi. BNT211 olarak adlandırılan bu kombine tedavi, transfer edilen CAR T-hücrelerinin çoğalması ve kanda daha yüksek kalıcılık ile sonuçlandı ve bu da tümör hücresi öldürmeyi iyileştirdi.

Kanser Aşısı Çalışmasının Detayları

Araştırmacılar, CLDN6 CAR T-hücre tedavisini tek başına ve CARVac ile kombinasyon halinde test etmek için tekrarlamış veya tedaviye dirençli, CLDN6-pozitif ileri evre solid tümörleri olan hastaları çalışmaya dahil etti.

BNT211 kombine tedavisi, biri hastaya özgü CAR T-hücreler ve diğeri seri üretilen ve hastaya özgü olmayan CARVac'tan oluşur. CARVac, belirli bir CAR T-hücre yanıtını amplifiye etmek amacıyla geliştirilmiş bir RNA aşısıdır ve bu özelliği sayesinde seri üretim mümkündür. Bu yaklaşım, terapinin her bir bileşenini hastaya özgü hale getirmek yerine, geniş bir hastalar kitlesine uygulanabilir bir tedavi sağlamayı amaçlar.

Çalışmaya başta 180 hasta tarandı, bunların 126'sı CLDN6-negatif olduğu için çalışmaya giremedi. Genel olarak, bu raporlama sırasında 22 hasta tedavi edilmişti.

Klinik deneme, artan dozlarda CLDN6 hedefli CAR T-hücrelerinin monoterapi (grup 1) ve CARVac ile kombinasyon halinde (grup 2) verildiği iki gruptan oluşuyordu.

2. grupta, CAR T-hücre transferinden 100 gün sonrasına kadar her 2 veya 3 haftada bir CARVac uygulandı ve bir hastaya her 6 haftada bir idame kanser aşısı yapıldı. 

Sonuçlar

Hastaların yaklaşık %40'ında herhangi bir nörotoksisite belirtisi olmaksızın yönetilebilir sitokin salınım sendromu gelişti. Diğer olumsuz olaylar, tümü yönetilebilir sitopeni (kan hücre düşüklüğü) ve anormal bağışıklık tepkilerini içeriyordu. CARVac uygulaması, 24 saate kadar süren geçici grip benzeri belirtilerle sonuçlandı.

Etkililik açısından değerlendirilebilir olan 21 hasta arasında,

• Genel yanıt oranı %33 (21 hastanın 7'si), bunlardan biri tam yanıt idi.
• Germ hücreli tümörleri olan hastalarda ise yanıt oranı %57 olarak belirlendi.
• Hastalık kontrol oranı genel olarak %67 olarak rapor edildi.

Çalışmanın Anlamı ve Etkileri

CLDN6 hedefli CAR T-hücre tedavisi tek başına veya CARVac ile kombinasyon halinde güvenilir gözükmektedir ve CLDN6 pozitif kanserli hastalar için umut vaat etmektedir.

CLDN6 daha önce hücresel terapi ile hedeflenmemişti, ancak bu yaklaşım, solid tümörlerde diğer CAR T denemelerinden elde edilen verilerden daha iyi olabilecek etkinlik gösteriyor.

BNT211-01 denemesi, otomatik bir üretim sürecini kullanacak şekilde değiştirildi ve doz artışının tekrarı hâlen devam ediyor.

Ancak bu verilerin halen erken aşama çalışma verileri olduğu ve az sayıda hastanın tedavi edildiği konusunda dikkatli olmalıyız, bu nedenle şu anda önemli bir nihai sonuca varılamaz.