Противораковая вакцина BioNTech: первые обнадеживающие результаты испытаний на людях

Благодаря мРНК-вакцинам против Covid-19 практически весь мир узнал турецких ученых Угура Шахина и Озлем Тюреджи. Их биотехнологическая компания BioNTech теперь заявляет о себе новым методом лечения рака.

Новая T-клеточная терапия с химерным антигенным рецептором (CAR), разработанная BioNTech, по данным клинического исследования фазы I, имеет приемлемый профиль безопасности и, кроме того, показала активность как в виде монотерапии, так и в комбинации с усиливающей РНК-вакциной CARVac. В этой работе рассматривается исследование BNT211-01 фазы 1, посвященное безопасности и осуществимости применения CAR T-клеток, специфичных к молекуле CLDN6, и CARVac при рецидивирующих или устойчивых к лечению солидных опухолях, происходящих из органов или тканей.

Предварительные результаты исследования BNT211-01 с участием 16 пациентов были представлены на конференции Association for Cancer Research (AACR) 2022. Затем, 23 октября 2023 года, в журнале Nature Medicine была опубликована научная статья с данными 22 пациентов, получивших это экспериментальное лечение.

Сразу ответим на один из первых вопросов, возникающих по этой теме:

Чем противораковая вакцина BioNTech отличается от классической CAR T-клеточной терапии?

Отличие противораковой вакцины BioNTech от классической CAR T-клеточной терапии заключается в том, что разработанные CAR-T-клетки применяются в сочетании с мРНК-вакциной (CARVac). CARVac помогает CAR-T-клеткам эффективнее размножаться в организме пациента и точнее распознавать опухолевые клетки-мишени. Кроме того, эта терапия, направленная на специфичный для солидных опухолей антиген, такой как CLDN6, призвана преодолеть трудности, с которыми классическая CAR-T-терапия сталкивается при лечении солидных опухолей.

Что такое CLDN6?

CLDN6 — сокращение от Claudin-6; эта белковая молекула действует как онкофетальный антиген. Этот белок образует структуры плотных контактов — tight junction, обеспечивающие межклеточные соединения и способствующие целостности клеточной мембраны. CLDN6 высоко и специфично экспрессируется во многих солидных опухолях, поэтому считается потенциальной терапевтической мишенью. Онкофетальные антигены — белки, которые обычно вырабатываются во время внутриутробного развития и подавлены во взрослых тканях, но вновь активируются в раковых клетках. Высокая экспрессия CLDN6 в таких опухолях создает специфическую мишень для иммунотерапии, в том числе CAR T-клеточной, облегчая различение здоровых и опухолевых клеток и тем самым повышая эффективность лечения.

Угур Шахин и коллеги изучили ранее разработанный CAR T-клеточный продукт, направленный на опухолеспецифический антиген CLDN6, широко экспрессируемый в различных солидных опухолях. Для оценки безопасности и предварительной эффективности они провели первое открытое многоцентровое исследование на людях — клиническое исследование фазы I/II.

В доклинических моделях этот подход был проверен в сочетании с мРНК-вакциной, кодирующей CLDN6 (CARVac), которая поддерживает размножение CAR T-клеток в организме пациента и более точное распознавание мишени. BNT211 — так называется эта комбинированная терапия, которая привела к размножению введенных CAR T-клеток и их более длительному сохранению в крови, что улучшило уничтожение опухолевых клеток.

Подробности исследования противораковой вакцины

Для изучения CAR T-клеточной терапии против CLDN6 отдельно и в комбинации с CARVac исследователи отбирали пациентов с распространенными CLDN6-положительными солидными опухолями, рецидивировавшими или устойчивыми к лечению для включения в исследование.

Комбинированная терапия BNT211 состоит из индивидуально изготовленных для пациента CAR T-клеток и CARVac, которая производится серийно и не является индивидуальной для каждого пациента. CARVac — РНК-вакцина, разработанная для усиления определенного CAR T-клеточного ответа; благодаря этой особенности возможен ее серийный выпуск. Такой подход направлен на создание лечения, применимого к широкому кругу пациентов, вместо индивидуализации каждого его компонента.

Первоначально для исследования обследовали 180 пациентов; 126 из них не смогли участвовать из-за отсутствия CLDN6. Всего к моменту этого отчета лечение получили 22 пациента.

Клиническое исследование включало две группы, которым вводили возрастающие дозы CAR T-клеток против CLDN6: в виде монотерапии (группа 1) и в сочетании с CARVac (группа 2).

В группе 2 CARVac вводили в течение периода до 100 дней после переноса CAR T-клеток каждые 2 или 3 недели; один пациент получал поддерживающую противораковую вакцину каждые 6 недель. 

Результаты

Примерно у 40% пациентов развился поддающийся контролю синдром высвобождения цитокинов без каких-либо признаков нейротоксичности. Другие нежелательные явления включали цитопении — снижение количества клеток крови — и аномальные иммунные реакции; все они были поддающимися контролю. Введение CARVac вызывало преходящие гриппоподобные симптомы, сохранявшиеся до 24 часов.

Эффективность можно было оценить у 21 пациента:

• общая частота ответа составила 33% (из 21 пациента ответ наблюдался у 7), причем у одного из них ответ был полным.
• У пациентов с герминогенными опухолями частота ответа составила 57% по результатам исследования.
• Общая частота контроля заболевания составила 67% согласно опубликованным данным.

Значение и последствия исследования

CAR T-клеточная терапия против CLDN6 отдельно или в сочетании с CARVac представляется безопасной и обнадеживающей для пациентов с CLDN6-положительным раком.

Ранее CLDN6 не использовали как мишень клеточной терапии, однако этот подход демонстрирует активность, которая может превосходить результаты других исследований CAR T-клеток при солидных опухолях.

Исследование BNT211-01 было изменено для использования автоматизированного производственного процесса; повторное повышение дозы все еще продолжается.

Тем не менее необходимо помнить, что это по-прежнему данные раннего исследования с небольшим числом пролеченных пациентов, поэтому сейчас нельзя делать существенных окончательных выводов.