Der menschliche Brustzellatlas – Ein neuer Blick auf die Biologie der Brust

Die Forschenden, die den weltweit größten und umfassendsten Atlas normalen Brustgewebes erstellt haben, sehen darin einen einzigartigen Zugang zum Verständnis der Brustbiologie und eine Hilfe bei der Suche nach Therapiezielen für Erkrankungen wie Brustkrebs. Die Arbeit erweitert die Bemühungen, die Komplexität des menschlichen Körpers zu entschlüsseln. Sie liefert wichtige Erkenntnisse, die zur Behandlung verschiedener Brusterkrankungen, insbesondere Brustkrebs, beitragen könnten.

Ein großes Projekt

Der menschliche Körper umfasst ungefähr 200 verschiedene Zelltypen, von denen 12 in normalem Brustgewebe vorkommen. Frühere Arbeiten konzentrierten sich auf Epithelzellen, aus denen Krebs entstehen kann. Nichtepitheliale Zelltypen wurden dagegen mit genomischen Ansätzen noch nicht umfassend untersucht. Räumliche Kartierungstechniken können die Verteilung von Zellen innerhalb von Geweben erfassen.

Der leitende Forscher Nicholas Navin vom MD Anderson Cancer Center in Texas erklärte: „Wir freuen uns, dass dieses große Projekt abgeschlossen ist“, und ergänzte: „Mithilfe verschiedener Technologien konnten wir sämtliche unterschiedlichen Zelltypen und Zellzustände in den Hauptregionen der Brust sehr detailliert beschreiben. Wir halten dieses Werkzeug für äußerst nützlich für alle, die Brustkrebs und andere Erkrankungen wie Mastitis, aber auch die Brustentwicklung oder fehlgeschlagenes Stillen untersuchen.“

Das bemerkenswerte Projekt, dessen Ergebnisse am 28. Juni 2023 in Nature veröffentlicht wurden, gehört zum weltweiten Netzwerk zur Erstellung zellulärer Referenzkarten für jedes Organsystem des menschlichen Körpers, dem Human Cell Atlas Consortium.

Methodik und Ergebnisse

Die Forschenden sammelten und untersuchten 220 Brustgewebeproben von Frauen nach einer Brustverkleinerung oder Mastektomie, also Entfernung der Brust. Von den Frauen waren 46% weiß, 41% Schwarz und 7% hispanischer Herkunft; bei 6% war die ethnische Herkunft unbekannt.

Für den menschlichen Brustzellatlas profilierten sie von insgesamt 126 teilnehmenden Frauen 714 Tausend Zellen mithilfe einzelzellbasierter und räumlicher genomischer Verfahren.

Ablaufschema der Studie: Überblick und Arbeitsablauf des Projekts zum menschlichen Brustgewebeatlas. Brustgewebeproben wurden aus verschiedenen Quellen gesammelt. Es folgten Einzelzell- und Einzelkern-RNA-Sequenzierung mit 10x Genomics sowie räumliche Analysen mit CODEX (Akoya Biosciences), räumlicher Transkriptomik (Visium 10x Genomics) und smFISH (Resolve Biosciences und Vizgen Merscope). 

Die Forschenden klassifizierten 12 Hauptzellgruppen im Detail: drei Arten von Epithelzellen, lymphatische Zellen, Gefäßzellen, T-Zellen, B-Zellen, myeloide Zellen, Adipozyten, Mastzellen, Fibroblasten und perivaskuläre Zellen.

Nachfolgend sind die Anatomie der erwachsenen menschlichen Brust und eine pathologische H&E-Untersuchung mit den wichtigsten Zelltypen des Brustgewebes dargestellt. 

Außerdem wurden 58 biologische Zellzustände erfasst. Dazu gehörten Unterschiede nach ethnischer Herkunft, Alter, Body-Mass-Index (BMI), Übergewicht, Menopausenstatus, Schwangerschaft und Geburtenzahl gesunder Frauen.

Durch die räumliche Kartierung konnten die Forschenden die RNA- und Proteinzusammensetzung sowie Lage und Anordnung unterschiedlicher Zelltypen untersuchen. Die Verfahren entschlüsselten die Zusammensetzung bekannter Zelltypen und neuer Zellzustände in vier Hauptregionen: den milchbildenden Läppchen, den milchtransportierenden Gängen, dem aus Fibroblasten bestehenden Bindegewebe und den überwiegend aus Fettgewebe bestehenden Regionen.

Mehr Immunzellen als erwartet

Die Forschenden hatten nur wenige Immunzellen in normalem Gewebe erwartet. Tatsächlich waren jedoch 16,7% aller Zellen des normalen Brustgewebes Immunzellen, darunter myeloide Zellen, natürliche Killer-T-Zellen und B-Zellen. Diese lagen in drei der vier großen Geweberegionen hauptsächlich um die Gänge und Läppchen.

Überraschend hoch war auch der Anteil perivaskulärer Zellen, zu denen Perizyten und glatte Gefäßmuskelzellen gehören (7,4%).

Nachfolgend sind Untertypen der verschiedenen Zellen des menschlichen Brustgewebes dargestellt, als mit BioRender erstelltes Dendrogramm.

Darüber hinaus zeigten sich deutliche Unterschiede in Gewebezusammensetzung und Zellzuständen nach ethnischer Herkunft, Alter und Menopausenstatus. Schwarze Frauen sind beispielsweise überproportional von aggressiven Brustkrebsformen wie triple-negativem Brustkrebs und entzündlichem Brustkrebs betroffen. Über die Ursachen dieser Unterschiede ist jedoch wenig bekannt.

Im Brustgewebe von Frauen über 50 Jahren fanden sich deutliche Unterschiede gegenüber jüngeren Frauen. Auch der Menopausenstatus war mit unterschiedlichen Zellzuständen verbunden. Übergewicht, BMI, Schwangerschaftsstatus und Brustdichte zeigten geringere Unterschiede bei den Zelltypen und Zellzuständen.

Ergebnisse

Die Forschenden betonen, dass weitere Untersuchungen nötig sein könnten, um die Funktion vieler Zellzustände besser zu verstehen und zusätzliche Einflüsse zu untersuchen, die unser Wissen über Brustbiologie und Erkrankungen wesentlich voranbringen könnten. Die Analyse verschiedener Immunzellen könnte beispielsweise helfen, für manche Brustkrebsuntertypen wirksamere Immuntherapien zu entwickeln und die Rolle der Immunzellen beim Fortschreiten von Brustkrebs zu bestimmen.

Das Projekt des menschlichen Brustzellatlas läuft weiter und sucht aktiv Teilnehmerinnen, um die Datensätze zu verbessern und zu erweitern. Die Daten sind frei verfügbar unter navinlabcode.github.io.