Die Ergänzung der Chemotherapie um die Immuntherapie Durvalumab verbessert das Überleben bei Gallengangskrebs

Gallengangskrebs ist eine seltene und häufig aggressive Erkrankung, die von den Gallengängen und der Gallenblase ausgeht. In den USA wird er jährlich bei etwa 12 Tausend Menschen diagnostiziert; für die Türkei wird diese Zahl auf rund 2 Tausend geschätzt. Abgesehen von der Gallenblase werden Gallengangskarzinome in intrahepatische (innerhalb der Leber gelegene) und extrahepatische (außerhalb der Leber gelegene) Gallengangskarzinome unterteilt. Bei intrahepatischen Gallengangskarzinomen im Frühstadium beträgt die relative 5-Jahres-Überlebensrate 25% und bei extrahepatischen Gallengangskarzinomen im Frühstadium nur 15%. Gallengangskrebs wird auch als Cholangiokrebs bezeichnet.

Eine bemerkenswerte onkologische Entwicklung Anfang 2022 betrifft bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs die Kombination eines PD-L1-Hemmers zur Immuntherapie namens Durvalumab mit dem Zweifach-Chemotherapieschema Gemcitabin und Cisplatin: Die Ergebnisse der randomisierten internationalen Phase-III-Studie TOPAZ-1, die diese Kombination untersuchte, zeigten bei Patienten unter Durvalumab ein um 20% geringeres Sterberisiko.

Bei Patienten, die Cisplatin + Gemcitabin + Durvalumab erhielten, war im Vergleich zu Patienten unter Cisplatin + Gemcitabin + Placebo auch das progressionsfreie (fortschreitungsfreie) Überleben  deutlich besser. Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass Durvalumab plus Gemcitabin und Cisplatin ein neuer Standard für die Erstlinienbehandlung dieser Erkrankung werden könnte. Die Studie von Dr. Do-Youn Oh und Kollegen wurde auf dem 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium vorgestellt.

Details der TOPAZ-1-Studie

In dieser doppelblinden Studie wurden zuvor unbehandelte Patienten mit wegen lokaler Fortschreitung nicht operativ entfernbarem, rezidiviertem oder metastasiertem Gallengangskrebs im Verhältnis 1:1 zufällig dem Durvalumab- oder Placeboarm zugeteilt. Anschließend erhielten sie Durvalumab oder Placebo bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen.

Die Randomisierung wurde nach Krankheitsstatus, anfänglicher Inoperabilität, Rezidiv und primärer Tumorlokalisation (intrahepatisches Cholangiokarzinom, extrahepatisches Cholangiokarzinom, Gallenblasenkarzinom) stratifiziert. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben; sekundäre Endpunkte umfassten das progressionsfreie Überleben, die objektive Ansprechrate und die Sicherheit.

Ergebnisse

Zum Stichtag dieser Zwischenanalyse (August 2021) waren von 685 Patienten 341 der Behandlung mit Durvalumab plus Gemcitabin/Cisplatin und 344 der Behandlung mit Placebo plus Gemcitabin/Cisplatin zugeteilt worden.

• Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Durvalumab plus Gemcitabin/Cisplatin verbesserte das Gesamtüberleben gegenüber Placebo plus Gemcitabin/Cisplatin signifikant (Hazard Ratio [HR] = 0,80, 95%-Konfidenzintervall [KI] = 0,66–0,97, P = 0,021). Verringerung des Sterberisikos um 20%.
• Auch das progressionsfreie Überleben wurde mit Durvalumab gegenüber Placebo signifikant verbessert (HR = 0,75, 95%-KI = 0,64-0,89,  P = 0,001). Verringerung des Risikos einer Krebsprogression um 25%.
• Die objektive Ansprechrate betrug unter Durvalumab 26,7% und unter Placebo 18,7%.
• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 traten bei 62,7% der Patienten unter Durvalumab und bei 64,9% der Patienten unter Placebo auf. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse führten bei 8,9% der Patienten unter Durvalumab und bei 11,4% der Patienten unter Placebo zum Absetzen eines der Studienmedikamente.

Bedeutung der Studie für die klinische Praxis

Der derzeitige Behandlungsstandard bei inoperablem Gallengangskrebs ist eine kombinierte Chemotherapie. Dieser Standard hat sich seit mehr als zehn Jahren nicht verändert. TOPAZ-1 ist die erste klinische Phase-III-Studie, die zeigt, dass die Ergänzung der Standardchemotherapie um eine Immuntherapie das Überleben bei Gallengangskrebs verbessern kann und, noch wichtiger, dies ohne neue schwerwiegende Nebenwirkungen erreicht. Sie hat die Hoffnung auf den Einsatz von Immuntherapien bei Gallengangskarzinomen verstärkt.

Es erscheint sehr wahrscheinlich, dass Durvalumab plus Gemcitabin und Cisplatin zum neuen Behandlungsstandard bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs wird und eine Zulassung der FDA (US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde) erhält.