Die Krebsimpfstoffstudie von Uğur Şahin und Özlem Türeci

Neoantigene bei personalisierten Krebsimpfstoffen

Ein Team unter Leitung der Wissenschaftler, die mit ihrem entwickelten mRNA-Impfstoff während der Covid-19-Pandemie weltweit besonders viel Aufmerksamkeit erhielten, Uğur Şahin und Özlem Türeci, erzielte einen wichtigen Fortschritt bei therapeutischen Krebsimpfstoffen.

Um das Immunsystem gegen Krebszellen zu aktivieren, soll diese Studie wissenschaftliche Lücken zwischen der Erkennung von Neoantigenen durch T-Zellen, der Identifizierung somatischer Mutationen und rechnergestützten Ansätzen zur Neoantigenvorhersage schließen. Sie wurde in Nature veröffentlicht. Die Studie enthält eine neue Klassifizierung, in der Neoantigene danach bewertet werden, in welchem Ausmaß sie klinisch eine ausreichende Antitumorimmunität erzeugen.

Was ist ein Neoantigen?

Neo- ist eine vom griechischen neos, also „neu“, abgeleitete Vorsilbe, die dem Wort, dem sie vorangestellt wird, vereinfacht die  Bedeutung „neu“ verleiht oder dessen Neuheit betont. Antigen ist ein eiweißartiger Stoff, etwa ein Virus, Bakterium oder Parasit, der beim Eindringen in den Körper zur Bildung von Antikörpern führt. Neoantigen bezeichnet dagegen Moleküle, die von Krebszellen produziert werden und für den Körper neu sind. Diese in Krebszellen, aber nicht in normalen Zellen vorhandenen Neoantigene gehören zu den wichtigsten Zielen neuer Krebsbehandlungen. Antikörper sind wiederum eiweißartige Moleküle, die von Zellen des Immunsystems produziert werden, an Antigene binden und deren nachteilige Wirkungen hemmen. 

Neoepitope sind die Antikörper-Bindungsstellen von Antigenen, denen das menschliche Immunsystem noch nicht begegnet ist. Durch somatische Mutationen in Krebszellen entstehen diese Neoantigene, die von unseren T-Zellen erkannt werden können. Da sie in gesundem Gewebe nicht exprimiert werden, sind diese Neoantigene potenzielle therapeutische Ziele für Krebsimpfstoffe.

Da die meisten Mutationen zudem patientenspezifisch sind, eröffnen diese potenziellen therapeutischen Ziele personalisierte Behandlungsansätze.

Mit den in letzter Zeit häufig erwähnten Methoden des maschinellen Lernens können Krebsmutationen identifiziert und vorrangig solche Mutationen ausgewählt werden, die Neoepitope mit hoher Wahrscheinlichkeit einer Erkennung durch T-Zellen erzeugen. Dadurch können individuell entworfene Impfstoffe hergestellt werden, also eine personalisierte Krebsbehandlung.

Klassifizierung der Neoantigene

Die grundlegenden somatischen Mutationen, durch die sich Krebszellen von normalen Zellen unterscheiden, erzeugen je nach Typ unterschiedliche Proteinsequenzen. Single Nucleotide Variants (Einzelnukleotidvarianten) oder SNVs sind Veränderungen eines einzelnen Nukleotids im Genom und die häufigste Mutationsart bei den meisten Krebsarten. Die meisten SNVs führen zur Neoantigenproduktion durch den Ersatz einer Aminosäure durch eine andere. Aus SNVs gewonnene Neoantigene wurden in Studien zu personalisierten Neoantigenimpfstoffen bei Krebsarten wie Melanom und Glioblastom erfolgreich als Ziel genutzt.

Auch das Einfügen oder Entfernen einzelner Nukleotide (Indels), Genfusionen und alternatives Splicing sind Mutationen, die zur Epitopbildung führen. Der immuntherapeutische Nutzen von Neoantigenen aus genetischen Mutationen in Form einer Fusion (Vereinigung) ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.

Tabelle: Bei der Klassifizierung von Neoantigenen werden ihre potenziellen funktionellen Auswirkungen berücksichtigt.

Präsentation und Erkennung von Neoantigenen

Absterbende Tumorzellen setzen Neoantigene frei. Diese können entweder gelöst in der extrazellulären Flüssigkeit oder durch antigenpräsentierende Zellen (ASH) aus der Tumorregion zu den Lymphknoten transportiert werden. Dort präsentieren Zellen die Neoantigene den T-Zellen; dadurch werden naive T-Zellen der neuen Generation vorbereitet und aktiviert. Aktivierte neoantigenspezifische CD4+ und CD8+ T-Zellen verlassen die Lymphknoten und dringen in die Tumorzellen ein. Dort entfalten sie eine Antitumoraktivität.

Abbildung 1: Mechanismus der neoantigenvermittelten Tumorkontrolle

Neoantigenvorhersage und personalisierte Krebsimpfstoffe

Für die mithilfe von Techniken des maschinellen Lernens durchgeführte Auswahl der Neoantigene mit dem größten klinischen Nutzen und für einen personalisierten Krebsimpfstoff besteht der erste Schritt darin, Proben aus dem Tumor und dem gesunden Gewebe des Patienten mithilfe von Next-Generation-Sequencing (NGS) zu vergleichen und in den proteinkodierenden Genen tumorspezifische Mutationen zu identifizieren (Abbildung 2.1 – 2.2).

Nicht alle diese Mutationen führen zu einer Immunantwort, und nicht alle Neoepitope haben bei der T-Zell-vermittelten Tumorabtötung die gleiche Antitumorwirkung. Deshalb sollten die Eigenschaften mutierter Bereiche bewertet und klinisch relevante Kandidaten ausgewählt werden, die Antitumor-T-Zellen aktivieren können (Abbildung 2.3).

Wichtige Parameter in diesem Schritt sind:

• Transkriptionsniveau
• MHC-Bindung, Stabilität und Präsentation auf der Zelloberfläche
• Ähnlichkeit mit pathogenassoziierten Epitopen
• Erkennung durch den T-Zell-Rezeptor
• Klonalität der Mutation
• Verlust der Heterozygotie wichtiger Genprodukte

Der Prozess wird mit der Herstellung eines personalisierten, polyspezifischen Neoantigenimpfstoffs auf einer Impfstoffplattform wie mRNA oder langen Peptiden fortgesetzt (Abbildung 2.4). Der verabreichte Impfstoff soll eine T-Zell-Antwort induzieren, die Erkennung des Krebses durch Immunzellen ermöglichen und den Krebs-Immunitäts-Zyklus in seine vorgesehene Form bringen (Abbildung 2.6 – 2.7).

Abbildung 2: Entwicklung personalisierter Neoantigenimpfstoffe

Zusammenfassend war diese von Uğur Şahin und Özlem Türeci geleitete Arbeit ein wichtiger Schritt hin zu viel wirksameren und präziseren therapeutischen Krebsimpfstoffen. Die vorgeschlagene Neoantigenklassifizierung wird helfen, die Neoantigenbiologie mit den medizinischen und klinischen Merkmalen von Krebs zu verbinden. Außerdem wird sie ermöglichen, dass künftige neoantigenbasierte Behandlungen einen größeren klinischen Nutzen bieten.