Studiul lui Uğur Şahin și Özlem Türeci privind vaccinul împotriva cancerului

Neoantigenele în vaccinul personalizat împotriva cancerului

O echipă condusă de oamenii de știință deveniți printre cei mai cunoscuți la nivel mondial în pandemia de Covid-19 datorită vaccinului mRNA pe care l-au dezvoltat, Uğur Şahin și Özlem Türeci, a realizat un progres important în domeniul vaccinurilor terapeutice împotriva cancerului.

Acest studiu, care va contribui la acoperirea lacunelor științifice dintre mecanismul prin care celulele T recunosc neoantigenele pentru a activa sistemul imunitar împotriva celulelor canceroase, identificarea mutațiilor somatice și abordările computaționale de predicție a neoantigenelor, a fost publicat în Nature. Studiul prezintă o nouă clasificare în care neoantigenele sunt evaluate în funcție de măsura în care asigură o imunitate antitumorală suficientă în practica clinică.

Ce este un neoantigen?

Neo- este un prefix derivat din grecescul neos, adică „nou”, care, în termenii cei mai simpli, adaugă cuvântului căruia i se atașează sensul de „nou” sau accentuează ideea de „nou”. Antigenul este o substanță de natură proteică, precum un virus, o bacterie sau un parazit, care, odată pătrunsă în organism, determină formarea de anticorpi. Neoantigenul desemnează molecule produse de celulele canceroase și noi pentru organism. Aceste neoantigene, prezente în celulele canceroase, dar absente din celulele normale, reprezintă una dintre principalele ținte ale noilor tratamente împotriva cancerului. Anticorpii sunt molecule de natură proteică produse de celulele sistemului imunitar, care se leagă de antigene și le inhibă efectele negative. 

Neoepitopii sunt regiunile prin care antigenele pe care sistemul imunitar uman nu le-a întâlnit anterior se leagă de anticorpi, iar în celulele canceroase, ca urmare a mutațiilor somatice, se produc aceste neoantigene care pot fi recunoscute de celulele noastre T. Deoarece aceste neoantigene nu sunt exprimate în țesuturile sănătoase, ele reprezintă potențiale ținte terapeutice pentru vaccinurile împotriva cancerului.

În plus, deoarece majoritatea mutațiilor sunt specifice fiecărui pacient, aceste potențiale ținte terapeutice oferă abordări de tratament personalizat.

Prin metodele de învățare automată despre care auzim frecvent în ultima vreme, pot fi identificate mutațiile canceroase și pot fi selectate cu prioritate cele care vor produce neoepitopi cu probabilitate mare de a fi recunoscuți de celulele T. Aceasta înseamnă posibilitatea producerii unor vaccinuri concepute individual, adică tratament personalizat împotriva cancerului.

Clasificarea neoantigenelor

Principalele mutații somatice care diferențiază celulele canceroase de cele normale generează secvențe proteice diferite, în funcție de tipul lor. Single Nucleotide Variants (variante ale unui singur nucleotid), sau SNV, reprezintă modificarea unui singur nucleotid din genom și sunt cel mai frecvent tip de mutație în majoritatea cancerelor. Majoritatea SNV determină producerea de neoantigene prin înlocuirea unui aminoacid cu un alt aminoacid. Neoantigenele derivate din SNV au fost vizate cu succes în studiile privind vaccinurile neoantigenice personalizate în cancere precum melanomul și glioblastomul.

În plus, inserția sau deleția unor nucleotide individuale (indels), fuziunea genelor și splicingul alternativ sunt mutații care duc la formarea epitopilor. Totuși, beneficiul imunoterapeutic al neoantigenelor derivate din mutații genetice de tip fuziune (unire) nu este încă pe deplin înțeles.

Tabel: Clasificarea neoantigenelor ia în considerare potențialele lor efecte funcționale.

Prezentarea și recunoașterea neoantigenelor

Celulele tumorale aflate în proces de moarte eliberează neoantigene. Acestea pot ajunge în ganglionii limfatici fie în formă solubilă în lichidul extracelular, fie transportate din regiunea tumorală de celulele prezentatoare de antigen (ASH). Celulele din ganglionii limfatici prezintă neoantigenele celulelor T, astfel încât celulele T naive din noua generație sunt pregătite și activate. Celulele T CD4+ și CD8+ activate, specifice neoantigenului, părăsesc ganglionii limfatici și pătrund în celulele tumorale. Aici exercită activitate antitumorală.

Figura 1: Mecanismul controlului tumoral mediat de neoantigene

Predicția neoantigenelor și vaccinul personalizat împotriva cancerului

Prin tehnici de învățare automată, selectarea neoantigenelor cu cel mai mare beneficiu clinic și primul pas în realizarea unui vaccin personalizat împotriva cancerului încep prin compararea probelor prelevate din tumora și din țesutul sănătos ale pacientului, folosind tehnica de secvențiere de nouă generație (NGS), și prin identificarea mutațiilor specifice tumorii în genele care codifică proteine (Figura 2.1 – 2.2).

Nu toate aceste mutații duc la un răspuns imunitar și nu toți neoepitopii au același efect antitumoral în distrugerea tumorii mediată de celulele T. De aceea, trebuie evaluate caracteristicile regiunilor mutante și selectați candidații relevanți clinic, capabili să stimuleze celule T antitumorale (Figura 2.3).

Parametrii importanți în această etapă sunt:

• Nivelul de transcripție
• Legarea de MHC, stabilitatea și prezentarea la suprafața celulară
• Similaritatea cu epitopii asociați patogenilor
• Recunoașterea de către receptorul celulelor T
• Clonalitatea mutațiilor
• Pierderea heterozigozității produselor genice importante

Procesul continuă cu producerea unui vaccin neoantigenic personalizat și polispecific, pe o platformă de vaccinare precum mRNA sau peptidele lungi (Figura 2.4). Se așteaptă ca vaccinul administrat să inducă un răspuns al celulelor T, să permită recunoașterea cancerului de către celulele imunitare și să aducă ciclul cancer–imunitate la forma în care ar trebui să funcționeze (Figura 2.6 – 2.7).

Figura 2: Ingineria vaccinului neoantigenic personalizat

În concluzie, acest studiu condus de Uğur Şahin și Özlem Türeci reprezintă un pas important către vaccinuri terapeutice împotriva cancerului mult mai eficiente și mai precise. Clasificarea neoantigenelor prezentată în studiu va contribui la corelarea biologiei neoantigenelor cu particularitățile medicale și clinice ale cancerului. De asemenea, va permite ca viitoarele tratamente bazate pe neoantigene să ofere un beneficiu clinic mai mare.