Исследование противораковой вакцины Угура Шахина и Озлем Тюреджи

Неоантигены в персонализированной противораковой вакцине

Учёные, ставшие самыми обсуждаемыми в мире во время пандемии Covid-19 благодаря разработанной ими mRNA-вакцине, Угур Шахин и Озлем Тюреджи, возглавили команду, добившуюся важного прогресса в разработке лечебной противораковой вакцины.

Это исследование, помогающее заполнить научные пробелы между механизмом распознавания неоантигенов T-клетками, выявлением соматических мутаций и вычислительными подходами к прогнозированию неоантигенов для активации иммунитета против раковых клеток, журнал Nature опубликовал. В работе представлена новая классификация, оценивающая неоантигены по тому, насколько достаточный противоопухолевый иммунитет они обеспечивают в клинике.

Что такое неоантиген?

Нео — приставка, происходящая от греческого neos, то есть «новый», и придающая слову значение «новый» или подчёркивающая новизну. Антиген — вещество белковой природы, например вирус, бактерия или паразит, которое при попадании в организм вызывает образование антител. Неоантиген обозначает молекулы, вырабатываемые раковыми клетками и новые для организма. Эти неоантигены присутствуют в раковых клетках, но отсутствуют в нормальных, и являются одной из основных мишеней новых методов лечения рака. Антитела — молекулы белковой природы, которые вырабатываются клетками иммунной системы, связываются с антигенами и подавляют их негативное действие. 

Неоэпитопы — участки связывания с антителом тех антигенов, с которыми иммунная система человека ранее не сталкивалась. В результате соматических мутаций в раковых клетках образуются эти неоантигены, распознаваемые нашими T-клетками. Поскольку в здоровых тканях они не экспрессируются, такие неоантигены являются потенциальными терапевтическими мишенями противораковых вакцин.

Кроме того, большинство мутаций индивидуально для пациента, поэтому эти потенциальные мишени открывают возможности персонализированного лечения.

Методы машинного обучения, о которых мы в последнее время много слышим, позволяют выявлять раковые мутации и в первую очередь выбирать те, которые создают неоэпитопы с высокой вероятностью распознавания T-клетками. Это означает возможность изготовления индивидуально разработанных вакцин, то есть персонализированного лечения рака.

Классификация неоантигенов

Основные соматические мутации, отличающие раковые клетки от нормальных, в зависимости от своего типа создают разные белковые последовательности. Single Nucleotide Variants, или однонуклеотидные варианты (SNV), — изменения одного нуклеотида в геноме и самый распространённый тип мутаций при большинстве опухолей. Большинство SNV приводит к образованию неоантигена при замене одной аминокислоты другой. Неоантигены, полученные из SNV, успешно использовали как мишени в исследованиях персонализированных неоантигенных вакцин при таких опухолях, как меланома и глиобластома.

К образованию эпитопов также приводят вставки или удаления отдельных нуклеотидов (indels), слияния генов и альтернативный сплайсинг. Однако иммунотерапевтическая польза неоантигенов, возникающих из генетических мутаций в форме слияний, пока изучена не полностью.

Таблица: При классификации неоантигенов оценивают их потенциальные функциональные эффекты.

Презентация и распознавание неоантигенов

Умирающие опухолевые клетки выделяют неоантигены, которые могут достигать лимфатических узлов либо в растворимой форме во внеклеточной жидкости, либо переносясь из опухоли антиген-презентирующими клетками. Клетки лимфатических узлов представляют неоантигены T-клеткам, благодаря чему наивные T-клетки нового поколения подготавливаются и активируются. Активированные неоантиген-специфичные CD4+ и CD8+ T-клетки покидают лимфатические узлы и входят в опухолевые клетки, где проявляют противоопухолевую активность.

Рисунок 1: Механизм контроля опухоли, опосредованного неоантигенами

Прогнозирование неоантигенов и персонализированная противораковая вакцина

При использовании машинного обучения выбор неоантигенов с наибольшей клинической пользой и первый шаг к персонализированной противораковой вакцине начинаются со сравнения образцов собственной опухоли и здоровой ткани пациента с помощью секвенирования нового поколения (NGS) и выявления опухоль-специфичных мутаций в генах, кодирующих белки (рисунок 2.1 – 2.2).

Не все эти мутации приводят к иммунному ответу, и не все неоэпитопы обладают одинаковым противоопухолевым действием при T-клеточном уничтожении опухоли. Поэтому необходимо оценивать характеристики мутировавших участков и выбирать клинически значимые кандидаты, способные активировать противоопухолевые T-клетки (рисунок 2.3).

На этом этапе важны следующие параметры:

• Уровень транскрипции
• Связывание MHC, стабильность и презентация на поверхности клетки
• Сходство с эпитопами, связанными с патогенами
• Распознавание T-клеточным рецептором
• Клональность мутации
• Потеря гетерозиготности важных генных продуктов

Процесс продолжается изготовлением персонализированной полиспецифичной неоантигенной вакцины с использованием платформы, например mRNA или длинных пептидов (рисунок 2.4). Ожидается, что введённая вакцина вызовет T-клеточный ответ, обеспечит распознавание рака иммунными клетками и восстановит должное функционирование цикла рак–иммунитет (рисунок 2.6 – 2.7).

Рисунок 2: Разработка персонализированной неоантигенной вакцины

Таким образом, работа под руководством Угура Шахина и Озлем Тюреджи стала важным шагом к гораздо более эффективным и точным лечебным противораковым вакцинам. Представленная классификация неоантигенов поможет связать их биологию с медицинскими и клиническими характеристиками рака. Она также позволит будущим методам на основе неоантигенов приносить больше клинической пользы.