Durvalumab steigert das pathologische Komplettansprechen bei operablem Magenkrebs um das 2,7-Fache

Immuntherapie betritt die Bühne bei frühem Magenkrebs

Adenokarzinome des Magens und des gastroösophagealen Übergangs zählen weltweit zu den führenden Ursachen krebsbedingter Todesfälle. Eine Operation mit kurativer Absicht, also dem Ziel vollständiger Heilung, bleibt bei diesen Erkrankungen der primäre Ansatz. Besonders bei lokal fortgeschrittenen Stadien II–IVA kommt es nach der Operation jedoch häufig zu lokalen Rezidiven oder Fernrezidiven .

Deshalb reicht eine Operation allein nicht aus; erforderlich sind multimodale systemische Behandlungsstrategien vor und nach dem Eingriff. Die hierfür eingesetzte perioperative Therapie umfasst Chemo- und/oder Immuntherapie sowohl vor der Operation (neoadjuvant) als auch danach (adjuvant). Neoadjuvante Therapie verkleinert das Tumorvolumen und verbessert die Operationschancen. Adjuvante Therapie soll mikroskopische Tumorreste beseitigen und das Rezidivrisiko verringern.

Die Resektions- beziehungsweise Operationschance bei der Diagnose von Magenkrebs hängt von Region, Früherkennung und Gesundheitssystem ab. Insgesamt zeigt sich folgendes Bild:

🔍 Allgemeine Situation: Selten frühe Diagnose, häufig fortgeschrittene Stadien

• Westliche Länder (einschließlich Europa, USA und Türkei):
  • Bei der Diagnose beträgt der Anteil operabler Erkrankungen (lokalisiert oder lokal fortgeschritten) etwa 30–40% .
  • Bei den übrigen 60–70% der Patienten liegen entweder Fernmetastasen (M1) oder eine sehr weit fortgeschrittene lokale Invasion vor.
• Ostasien (insbesondere Japan und Südkorea):
  • Dank nationaler Früherkennungsprogramme werden 50–60% der Patienten in einem frühen Stadium diagnostiziert.
  • In diesen Regionen steigt der Anteil operabler Erkrankungen bei der Diagnose auf 60–70%.

Bisheriger Standard: Perioperative Chemotherapie mit FLOT

Die im Jahr 2016 veröffentlichte Phase-2/3-Studie FLOT4-AIO brachte einen Durchbruch für diese Patientengruppe. Im Vergleich zu Epirubicin + Cisplatin + 5-FU/Capecitabin (ECF/ECX) erreichte das FLOT-Schema (5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin und Docetaxel) ein signifikant längeres Überleben und eine bessere lokale Kontrolle.

Daraufhin wurde  perioperatives FLOT + Operation insbesondere in Europa und vielen weiteren Ländern bei Magen- oder GEJ-Adenokarzinomen ab Stadium II zum Behandlungsstandard .

Auch unter FLOT blieben die Rezidivraten jedoch hoch. Dies deutete darauf hin, dass bei einem Teil der Patienten eine mikroskopische Resterkrankung (MRD) und dem Immunsystem entkommende Tumorzellen bestehen bleiben. Daher rückte die Einbindung immunaktivierender Behandlungen in diese Therapiephase in den Fokus.

Neue Frage: Ist ein durch das Immunsystem verstärktes FLOT wirksamer?

Immuncheckpoint-Inhibitoren wie Anti–PD-1/PD-L1-Antikörper können in Kombination mit Chemotherapie bei fortgeschrittenem Magen- und GEJ-Krebs das Überleben verlängern. Bislang waren diese Wirkstoffe jedoch bei resektablen Erkrankungen mit kurativer Behandlungsabsicht noch nicht systematisch perioperativ untersucht worden.

Genau hier setzte die Phase-3-Studie MATTERHORN an. Sie untersuchte, ob die Ergänzung der Standard-FLOT-Therapie um den auf das Immunsystem gerichteten Anti–PD-L1-Wirkstoff Durvalumab das Überleben im perioperativen Kontext verbessern kann.

Diese bemerkenswerte Studie wurde  in der Plenarsitzung des ASCO-Kongresses 2025 vorgestellt und am selben Tag  im NEJM veröffentlicht.

MATTERHORN: Design und Teilnehmer

• Design: Phase 3, multizentrisch, doppelblind, randomisiert kontrolliert
• Teilnehmer: 948 Patienten (474 Durvalumab + FLOT, 474 Placebo + FLOT)
• Patientenmerkmale: Stadium II–IVA, resektables Magen- oder GEJ-Adenokarzinom, ECOG 0–1
• Behandlungsschema:
  • 2 Zyklen neoadjuvant Durvalumab + FLOT oder Placebo + FLOT
  • Operation
  • 2 Zyklen adjuvant Durvalumab + FLOT oder Placebo + FLOT
  • Anschließend 10 Zyklen Erhaltung mit Durvalumab oder Placebo

Zentrale Ergebnisse: Ereignisfreies Überleben (EFS)

• Ereignisfreies Überleben (EFS) nach 24 Monaten:
  • Durvalumab + FLOT: 67,4%
  • Placebo + FLOT: 58,5%
• Risikoreduktion: Das Risiko eines Ereignisses oder Todes sank um 29% (HR: 0,71; 95%-KI: 0,58–0,86; P<0,001)

🧠 Klinische Bedeutung: Diese Daten zeigen, dass Durvalumab zusätzlich zu FLOT Rezidive verzögert und den Nutzen einer kurativen Behandlung für die Patienten erhöht.

Deutlicher Anstieg des pathologischen Komplettansprechens (pCR)

• pCR-Rate:
  • Durvalumab + FLOT: 19,2%
  • Placebo + FLOT: 7,2%
• Relativer Anstieg: Die Wahrscheinlichkeit einer pCR stieg um das 2,7-Fache (RR: 2,69; 95%-KI: 1,86–3,90)

📌 Hinweis: Pathologisch vollständiges Ansprechen ist eine starke biologische Reaktion mit direktem Zusammenhang zum Überleben. Der Anstieg dieser Raten zeigt den Beitrag des Immunsystems zur Behandlung deutlich.

Gesamtüberleben (OS): Positiver Trend, aber noch keine endgültigen Ergebnisse

• Medianes OS nach 24 Monaten:
  • Durvalumab + FLOT: 75,7%
  • Placebo + FLOT: 70,4%
• In den ersten 12 Monaten kein Unterschied, danach ab dem 12. Monat eine deutliche Trennung (HR: 0,67; 95%-KI: 0,50–0,90)

📈 Einschränkung: Der OS-Unterschied hat die Schwelle statistischer Signifikanz noch nicht überschritten (P=0,03). Der Trend ist jedoch deutlich, und die Nachbeobachtung läuft weiter.

Sicherheitsprofil: Keine zusätzliche Toxizität

• Rate der Nebenwirkungen vom Grad 3-4:
  • Durvalumab: 71,6%
  • Placebo: 71,2%
• Immunbedingte Nebenwirkungen:
  • Durvalumab: 23,2%
  • Placebo: 7,2%

🔒 Sicherheit: Zusätzlich zu FLOT verursachte Durvalumab keine zusätzliche schwere Toxizität. Es zeigten sich keine Unterschiede bei Operationsverzögerungen oder den Raten des Beginns der adjuvanten Behandlung.

Regionale Untergruppen: Konsistenter Nutzen in allen Regionen einschließlich der Türkei

Durvalumab + FLOT führte in Asien, Europa, Nord- und Südamerika sowie allen übrigen Regionen zu einem signifikanten Anstieg der pCR.

Fazit: Entsteht ein neuer perioperativer Standard?

Die MATTERHORN-Studie zeigte, dass Durvalumab + FLOT bei resektablem Magen- und GEJ-Krebs:

• ✅ Das ereignisfreie Überleben signifikant verbessert,
• ✅ Die Rate pathologisch vollständigen Ansprechens um das 2,7-Fache erhöht,
• ✅ Ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweist.

🧬 Zusammengefasst ist die Kombination Durvalumab + FLOT für diese Patientengruppe weltweit ein Kandidat für einen neuen perioperativen Behandlungsstandard .