Əməliyyat edilə bilən mədə xərçəngində durvalumab patoloji tam cavabı 2,7 dəfə artırır

İmmunoterapiya erkən mərhələli mədə xərçəngində önə çıxır

Mədə və qastroezofageal birləşmə adenokarsinomaları dünyada xərçənglə bağlı ölümlərin aparıcı səbəblərindəndir. Bu xəstəliklərdə sağaltma (tam şəfa) məqsədli cərrahi müalicə hələ də birinci yanaşmadır. Lakin xüsusilə II–IVA mərhələləri arasındakı yerli yayılmış xəstələrdə əməliyyatdan sonra yüksək tezliklə lokal və ya uzaq residiv yaranır.

Buna görə yalnız cərrahiyyə yetərli deyil; multimodal (əməliyyatdan əvvəl və sonra) sistemli müalicə strategiyaları lazımdır. Bu məqsədlə tətbiq olunan perioperativ müalicə kimyaterapiyanın və/və ya immunoterapiyanın həm cərrahiyyədən əvvəl (neoadyuvant), həm də sonra (adyuvant) verilməsini əhatə edir. Neoadyuvant müalicə şişin həcmini kiçildərək cərrahi uğuru artırır, adyuvant müalicə isə mikroskopik qalıq xəstəliyi aradan qaldıraraq residiv riskini azaltmağı hədəfləyir.

Mədə xərçəngində diaqnoz zamanı rezeksiya (əməliyyat) şansı coğrafi bölgədən, skrininq təcrübəsindən və səhiyyə sistemindən asılı olaraq dəyişsə də, ümumi mənzərə belədir:

🔍 Ümumi vəziyyət: Erkən diaqnoz az, irəliləmiş mərhələ geniş yayılıb

• Qərb ölkələrində (Avropa, ABŞ və Türkiyə daxil):
  • Diaqnoz zamanı əməliyyat edilə bilən (lokal və ya yerli yayılmış) xəstəliyin payı 30–40% ətrafındadır.
  • Qalan 60–70% xəstədə ya uzaq metastaz (M1) olur, ya da lokal invaziya çox irəliləmiş səviyyədədir.
• Şərqi Asiyada (xüsusilə Yaponiya və Cənubi Koreya):
  • Milli skrininq proqramları sayəsində xəstələrin 50–60%-nə erkən mərhələdə diaqnoz qoyulur.
  • Bu bölgələrdə diaqnoz zamanı əməliyyat oluna bilmə tezliyi 60–70%-ə qədər yüksəlir.

Əvvəlki standart: FLOT rejimi ilə perioperativ kimyaterapiya

2016-cı ildə dərc edilmiş FLOT4-AIO faza 2/3 tədqiqatı bu xəstə qrupu üçün mühüm irəliləyiş təqdim etdi. Tədqiqatda epirubisin + sisplatin + 5-FU/kapesitabin (ECF/ECX) ilə müqayisədə FLOT rejimi (5-FU, leykovorin, oksaliplatin və dosetaksel) əhəmiyyətli dərəcədə daha uzun sağqalım və daha yaxşı lokal nəzarət təmin etdi.

Bundan sonra  perioperativ FLOT + cərrahiyyə yanaşması Avropa başda olmaqla bir çox ölkədə II və daha yüksək mərhələli mədə və ya GEJ adenokarsinomaları üçün standart müalicəyə çevrildi.

Lakin FLOT rejimi ilə belə residiv tezliyi yüksək qalırdı. Bu, bəzi xəstələrdə mikroskopik qalıq xəstəliyin (MRD) və immun sistemindən yayınan şiş hüceyrələrinin qaldığını düşündürürdü. Buna görə immun sistemini aktivləşdirən müalicələrin bu dövrə daxil edilməsi gündəmə gəldi.

Yeni sual: İmmun sistemi ilə hərəkətə keçən FLOT daha təsirlidirmi?

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları (məsələn, anti–PD-1/PD-L1 anticisimləri) irəliləmiş mədə və GEJ xərçənglərində kimyaterapiya ilə birlikdə sağqalımı uzada bilir. Lakin indiyədək bu preparatlar sağaltma məqsədli, rezeksiya edilə bilən xəstəlikdə perioperativ dövrdə sistemli şəkildə sınaqdan keçirilməmişdi.

Məhz bu məqamda MATTERHORN faza 3 tədqiqatı standart FLOT müalicəsinə immun sistemini hədəfləyən anti–PD-L1 preparatı durvalumabı əlavə etməyin perioperativ dövrdə sağqalımı yaxşılaşdırıb-yaxşılaşdırmadığını araşdırdı.

Bu diqqətçəkən tədqiqat  2025 ASCO Konqresinin plenar iclasında təqdim edildi və həmin gün  NEJM jurnalında eyni vaxtda dərc olundu.

MATTERHORN tədqiqatı: Quruluş və iştirakçılar

• Quruluş: Faza 3, çoxmərkəzli, ikiqat kor, randomizə edilmiş nəzarətli tədqiqat
• İştirakçılar: 948 xəstə (474 durvalumab + FLOT, 474 plasebo + FLOT)
• Xəstələrin xüsusiyyətləri: II–IVA mərhələ, rezeksiya edilə bilən mədə və ya GEJ adenokarsinoması, ECOG 0–1
• Müalicə sxemi:
  • 2 kurs neoadyuvant durvalumab + FLOT və ya plasebo + FLOT
  • Cərrahiyyə
  • 2 kurs adyuvant durvalumab + FLOT və ya plasebo + FLOT
  • Ardınca 10 kurs durvalumab və ya plasebo ilə saxlayıcı müalicə

Əsas nəticələr: Hadisəsiz sağqalım (EFS)

• 24 aylıq hadisəsiz sağqalım (EFS):
  • Durvalumab + FLOT: 67,4%
  • Plasebo + FLOT: 58,5%
• Riskin azalması: Hadisə və ya ölüm riski 29% azalıb (HR: 0,71; 95% etibar intervalı: 0,58–0,86; P<0,001)

🧠 Klinik mənası: Bu məlumat FLOT rejiminə durvalumab əlavə edilməsinin residivi gecikdirdiyini və xəstələrin sağaltma məqsədli müalicədən daha çox faydalanmasını təmin etdiyini göstərir.

Patoloji tam cavab (pTY) tezliyi nəzərəçarpacaq dərəcədə artıb

• pTY tezliyi:
  • Durvalumab + FLOT: 19,2%
  • Plasebo + FLOT: 7,2%
• Nisbi artım: pTY ehtimalı 2,7 dəfə artıb (RR: 2,69; 95% etibar intervalı: 1,86–3,90)

📌 Qeyd: Patoloji tam cavab sağqalımla birbaşa əlaqəli güclü bioloji cavabdır. Bu tezliklərdəki artım immun sisteminin müalicəyə töhfəsini aydın göstərir.

Ümumi sağqalım (OS): Meyil müsbətdir, lakin nəticələr yekun deyil

• 24 aylıq median OS:
  • Durvalumab + FLOT: 75,7%
  • Plasebo + FLOT: 70,4%
• İlk 12 ayda fərq yoxdur; lakin 12-ci aydan sonra aydın ayrılma var (HR: 0,67; 95% etibar intervalı: 0,50–0,90)

📈 Məhdudiyyət: OS fərqi statistik əhəmiyyət həddini hələ keçməyib (P=0,03), lakin meyil güclüdür və izləmə davam edir.

Təhlükəsizlik profili: Əlavə toksiklik yoxdur

• Dərəcə 3-4 əlavə təsirlərin tezliyi:
  • Durvalumab: 71,6%
  • Plasebo: 71,2%
• İmmunla əlaqəli əlavə təsirlər:
  • Durvalumab: 23,2%
  • Plasebo: 7,2%

🔒 Təminat: Durvalumab FLOT-a əlavə edildikdə əlavə ciddi toksikliyə səbəb olmayıb. Cərrahiyyəni gecikdirmə və ya adyuvant müalicəyə başlama tezliklərində fərq müşahidə edilməyib.

Regional alt qruplar: Türkiyə daxil bütün bölgələrdə fayda uyğundur

Durvalumab + FLOT müalicəsi Asiya, Avropa, Şimali və Cənubi Amerika daxil bütün bölgələrdə əhəmiyyətli pCR artımı təmin edib.

Nəticə: Yeni perioperativ standart yaranırmı?

MATTERHORN tədqiqatı rezeksiya edilə bilən mədə və GEJ xərçənglərində durvalumab + FLOT kombinasiyasının:

• ✅ Hadisəsiz sağqalımı əhəmiyyətli dərəcədə artırdığını,
• ✅ Patoloji tam cavab tezliyini 2,7 dəfə yüksəltdiyini,
• ✅ Qəbul edilə bilən təhlükəsizlik profilinə malik olduğunu göstərib.

🧬 Nəticə olaraq, durvalumab + FLOT kombinasiyası bu xəstə qrupu üçün dünyada yeni perioperativ standart müalicə olmağa namizəddir.