Дурвалумаб при операбельном раке желудка повышает частоту полного патоморфологического ответа в 2,7 раза

Иммунотерапия выходит на сцену при раннем раке желудка

Аденокарциномы желудка и пищеводно-желудочного перехода— одна из ведущих причин смерти от рака в мире. Операция с целью полного излечения остается основным подходом. Но особенно при местнораспространенных стадиях II–IVA после операции часто возникают местные или отдаленные рецидивы .

Поэтому одной операции недостаточно: необходима мультимодальная системная терапия до и после нее. Применяемое с этой целью периоперационное лечение включает химиотерапию и/или иммунотерапию до операции (неоадъювантно) и после нее (адъювантно). Предоперационная терапия уменьшает опухоль и повышает вероятность успешной операции, а послеоперационная направлена на устранение микроскопической остаточной болезни и снижение риска рецидива.

Вероятность резекции (операции)при диагностике рака желудка зависит от региона, скрининга и системы здравоохранения. Общая картина следующая:

🔍 Общая ситуация: ранняя диагностика редка, распространенные стадии часты

• Западные страны (Европа, США, включая Турцию):
  • При постановке диагноза операбельная локализованная или местнораспространенная болезнь встречается примерно у 30–40% .
  • У остальных 60–70% пациентов есть отдаленные метастазы (M1) либо слишком выраженная местная инвазия.
• Восточная Азия (особенно Япония и Южная Корея):
  • Благодаря национальным программам скрининга 50–60% пациентов выявляют на ранней стадии .
  • В этих регионах при диагностике доля операбельных случаев достигает 60–70%.

Предыдущий стандарт: периоперационная химиотерапия FLOT

Опубликованное в 2016 году исследование FLOT4-AIO фаз 2/3стало значительным шагом. По сравнению с эпирубицином + цисплатином + 5-FU/капецитабином (ECF/ECX) схема FLOT (5-FU, лейковорин, оксалиплатин и доцетаксел) обеспечила значимо большую выживаемость и лучший местный контроль.

После этого периоперационная FLOT + операция стали во многих странах, прежде всего в Европе, при аденокарциномах желудка или GEJ стадии II и выше стандартом лечения .

Но и с FLOT рецидивы оставались частыми. Это указывало на сохранение у части пациентов микроскопической остаточной болезни (MRD) и клеток, избегающих иммунного надзора. Поэтому возник вопрос о включении терапии, активирующей иммунитет , в этот период лечения.

Новый вопрос: эффективнее ли FLOT с активацией иммунитета?

Ингибиторы иммунных контрольных точек (например, антитела анти–PD-1/PD-L1) могут увеличивать выживаемость при распространенном раке желудка и GEJ совместно с химиотерапией. Но до сих пор их систематически не проверяли при резектабельном заболевании с целью излечения в периоперационном периоде.

Именно это изучило исследование MATTERHORN фазы 3, добавив к стандартной FLOT воздействующий на иммунную систему препарат против PD-L1 дурвалумаб , чтобы выяснить возможность улучшения периоперационной выживаемости.

Это важное исследование представили на пленарном заседании ASCO 2025 и в тот же день в NEJM опубликовали одновременно.

MATTERHORN: дизайн и участники

• Дизайн: Многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3
• Участники: 948 пациентов (474 — дурвалумаб + FLOT, 474 — плацебо + FLOT)
• Характеристики пациентов: Резектабельная аденокарцинома желудка или GEJ стадии II–IVA, ECOG 0–1
• Схема:
  • 2 неоадъювантных цикла дурвалумаба + FLOT или плацебо + FLOT
  • Операция
  • 2 адъювантных цикла дурвалумаба + FLOT или плацебо + FLOT
  • Затем 10 поддерживающих циклов дурвалумаба или плацебо

Основные результаты: бессобытийная выживаемость (EFS)

• Бессобытийная выживаемость через 24 месяца (EFS):
  • Дурвалумаб + FLOT: 67,4%
  • Плацебо + FLOT: 58,5%
• Снижение риска: Риск события или смерти снизился на 29% (HR: 0,71; 95% ДИ: 0,58–0,86; P<0,001)

🧠 Клиническое значение: Добавление дурвалумаба к FLOT задерживает рецидив и позволяет пациентам получить больше пользы от лечения с целью излечения.

Частота полного патоморфологического ответа (pCR) заметно выросла

• Частота pCR:
  • Дурвалумаб + FLOT: 19,2%
  • Плацебо + FLOT: 7,2%
• Относительное увеличение: Вероятность pCR выросла в 2,7 раза (RR: 2,69; 95% ДИ: 1,86–3,90)

📌 Примечание: Полный патоморфологический ответ — выраженный биологический ответ, непосредственно связанный с выживаемостью. Его увеличение ясно показывает вклад иммунной системы в лечение.

Общая выживаемость (OS): благоприятная тенденция, но результаты не окончательные

• Медианная OS через 24 месяца:
  • Дурвалумаб + FLOT: 75,7%
  • Плацебо + FLOT: 70,4%
• В первые 12 месяцев различий нет; после 12-го месяца кривые заметно расходятся (HR: 0,67; 95% ДИ: 0,50–0,90)

📈 Ограничение: Различие OS пока не преодолело установленный порог статистической значимости (P=0,03), но тенденция выраженная, наблюдение продолжается.

Профиль безопасности: без дополнительной токсичности

• Частота побочных эффектов степени 3-4:
  • Дурвалумаб: 71,6%
  • Плацебо: 71,2%
• Иммуноопосредованные побочные эффекты:
  • Дурвалумаб: 23,2%
  • Плацебо: 7,2%

🔒 Обнадеживающие данные: Добавление дурвалумаба к FLOT не вызвало дополнительной серьезной токсичности. Различий в задержке операции или частоте начала адъювантного лечения не было.

Региональные подгруппы: польза согласуется во всех регионах, включая Турцию

Дурвалумаб + FLOT в Азии, Европе, Северной и Южной Америке и других регионах значимо повышал частоту pCR.

Вывод: формируется новый периоперационный стандарт?

MATTERHORN показало, что при резектабельном раке желудка и GEJ комбинация дурвалумаб + FLOT:

• ✅ Значимо повышает бессобытийную выживаемость,
• ✅ Увеличивает частоту полного патоморфологического ответа в 2,7 раза,
• ✅ Имеет приемлемый профиль безопасности.

🧬 Таким образом, дурвалумаб + FLOT для этой группы пациентов во всем мире может стать новым стандартом периоперационного лечения .