În cancerul gastric operabil, durvalumab crește de 2,7 ori răspunsul patologic complet

Imunoterapia intră în scenă în cancerul gastric în stadiu timpuriu

Adenocarcinoamele gastrice și ale joncțiunii gastroesofagiene se numără printre principalele cauze de deces prin cancer la nivel mondial. Intervenția chirurgicală cu intenție curativă rămâne abordarea de primă linie. Totuși, în special la pacienții cu boală local avansată în stadiile II–IVA, după operație apar frecvent recidive locale sau la distanță .

De aceea, intervenția chirurgicală singură nu este suficientă și sunt necesare strategii multimodale de tratament sistemic, înainte și după operație. Tratamentul perioperator administrat în acest scop include chimioterapia și/sau imunoterapia atât înaintea operației (neoadjuvant), cât și după operație (adjuvant). Tratamentul neoadjuvant micșorează tumora și crește succesul chirurgical, în timp ce tratamentul adjuvant urmărește reducerea riscului de recidivă prin eliminarea bolii microscopice restante.

La diagnosticarea cancerului gastric, șansa de rezecție (operație) variază în funcție de regiunea geografică, practicile de screening și sistemul de sănătate, însă tendința generală este următoarea:

🔍 Situația generală: diagnostic precoce rar, stadii avansate frecvente

• În țările occidentale (inclusiv Europa, SUA și Turcia):
  • La momentul diagnosticului, proporția bolii operabile (localizate sau local avansate) este de 30–40% , aproximativ.
  • Dintre ceilalți 60–70% dintre pacienți , unii au metastaze la distanță (M1), iar ceilalți prezintă invazie locală foarte avansată.
• Asia de Est (în special Japonia și Coreea de Sud):
  • Datorită programelor naționale de screening, 50–60% dintre pacienți sunt diagnosticați în stadiu timpuriu .
  • În aceste regiuni, la momentul diagnosticului, proporția cazurilor operabile ajunge la 60–70%.

Standardul anterior: chimioterapia perioperatorie cu regimul FLOT

Publicat în 2016, studiul FLOT4-AIO de fază 2/3 a adus un progres major pentru acest grup de pacienți. Comparativ cu epirubicină + cisplatină + 5-FU/capecitabină (ECF/ECX), regimul FLOT (5-FU, leucovorin, oxaliplatină și docetaxel) a oferit o supraviețuire semnificativ mai lungă și un control local mai bun.

În consecință, abordarea  FLOT perioperator + chirurgie a devenit, în multe țări și în special în Europa, pentru adenocarcinoamele gastrice sau GEJ în stadiul II sau mai avansat, tratament standard .

Totuși, ratele recidivei au rămas mari chiar și cu FLOT. Aceasta a sugerat că la unii pacienți persistă boală reziduală microscopică (MRD) și celule tumorale care scapă sistemului imunitar. De aceea, s-a pus problema integrării tratamentelor care activează sistemul imunitar în această perioadă.

O nouă întrebare: este mai eficient un FLOT susținut de sistemul imunitar?

Inhibitorii punctelor de control imun (de exemplu, anticorpii anti–PD-1/PD-L1) pot prelungi supraviețuirea în cancerele gastrice și GEJ avansate atunci când sunt combinați cu chimioterapia. Totuși, până acum, acești agenți nu fuseseră testați sistematic în perioada perioperatorie în boala rezecabilă, tratată cu intenție curativă .

În acest context, studiul MATTERHORN de fază 3 a investigat dacă adăugarea la FLOT standard a unui agent anti–PD-L1 care țintește sistemul imunitar, durvalumab , poate îmbunătăți supraviețuirea în perioada perioperatorie.

Acest studiu remarcabil  a fost prezentat în sesiunea plenară a Congresului ASCO 2025 și, în aceeași zi, a fost publicat simultan în  NEJM .

Studiul MATTERHORN: design și participanți

• Design: Fază 3, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat
• Participanți: 948 de pacienți (474 durvalumab + FLOT, 474 placebo + FLOT)
• Caracteristicile pacienților: Adenocarcinom gastric sau GEJ rezecabil, stadiul II–IVA, ECOG 0–1
• Schema de tratament:
  • 2 cicluri neoadjuvante de durvalumab + FLOT sau placebo + FLOT
  • Intervenție chirurgicală
  • 2 cicluri adjuvante de durvalumab + FLOT sau placebo + FLOT
  • Urmează 10 cicluri de întreținere cu durvalumab sau placebo

Constatări principale: supraviețuirea fără evenimente (EFS)

• Supraviețuirea fără evenimente (EFS) la 24 de luni:
  • Durvalumab + FLOT: 67,4%
  • Placebo + FLOT: 58,5%
• Reducerea riscului: Riscul de eveniment sau deces a scăzut cu 29% (HR: 0,71; 95% IC: 0,58–0,86; P<0,001)

🧠 Semnificație clinică: Aceste date arată că adăugarea durvalumab la FLOT întârzie recidiva și permite pacienților să beneficieze mai mult de tratamentul curativ.

Ratele răspunsului patologic complet (pTY) au crescut evident

• Rata pTY:
  • Durvalumab + FLOT: 19,2%
  • Placebo + FLOT: 7,2%
• Creștere relativă: Probabilitatea pTY a crescut de 2,7 ori (RR: 2,69; 95% IC: 1,86–3,90)

📌 Notă: Răspunsul patologic complet este un răspuns biologic puternic, direct asociat supraviețuirii. Creșterea acestor rate arată clar contribuția sistemului imunitar la tratament.

Supraviețuirea globală (OS): tendință favorabilă, dar rezultate încă nefinalizate

• OS mediană la 24 de luni:
  • Durvalumab + FLOT: 75,7%
  • Placebo + FLOT: 70,4%
• Fără diferență în primele 12 luni; separare evidentă după luna 12 (HR: 0,67; 95% IC: 0,50–0,90)

📈 Limitare: Diferența OS nu a depășit încă pragul de semnificație statistică (P=0,03), însă tendința este puternică și urmărirea continuă.

Profil de siguranță: fără toxicitate suplimentară

• Rata efectelor adverse de grad 3-4:
  • Durvalumab: 71,6%
  • Placebo: 71,2%
• Efecte adverse legate de imunitate:
  • Durvalumab: 23,2%
  • Placebo: 7,2%

🔒 Element de siguranță: Adăugarea durvalumab la FLOT nu a provocat toxicitate gravă suplimentară. Nu s-au observat diferențe în întârzierile intervenției chirurgicale sau în ratele începerii tratamentului adjuvant.

Subgrupuri regionale: beneficiu consecvent în toate regiunile, inclusiv Turcia

Durvalumab + FLOT a produs o creștere semnificativă a pCR în toate regiunile, inclusiv Asia, Europa, America de Nord și de Sud .

Concluzie: se conturează un nou standard perioperator?

Studiul MATTERHORN a arătat că, în cancerele gastrice și GEJ rezecabile, combinația durvalumab + FLOT:

• ✅ Îmbunătățește semnificativ supraviețuirea fără evenimente,
• ✅ Crește de 2,7 ori rata răspunsului patologic complet,
• ✅ Are un profil de siguranță acceptabil.

🧬 În concluzie, durvalumab + FLOT reprezintă pentru acest grup de pacienți, la nivel mondial, un candidat la un nou standard de tratament perioperator .