Ein neuer Akteur in der Krebsentstehung: Tumorinfiltrierende klonale Hämatopoese (TI-CH)

Die Krebsforschung überrascht uns täglich mit neuen Entdeckungen. Eine davon ist das Konzept der „tumorinfiltrierenden klonalen Hämatopoese (Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis – TI-CH)“.

Hämatopoese bezeichnet die Bildung von Blutzellen im Knochenmark: Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten entwickeln sich dabei aus Stammzellen.

Klonale Hämatopoese bedeutet, dass sich infolge einer genetischen Mutation eine bestimmte Stammzelllinie abnormal vermehrt und durchsetzt.

Ein am 24. April 2025 im NEJM veröffentlichter umfassender Artikel rückte TI-CH in den wissenschaftlichen Fokus und unterstrich seine entscheidende Bedeutung für Krebsverlauf und Behandlung. Was genau ist TI-CH, und warum ist es wichtig?

Was ist TI-CH?

TI-CH bezeichnet das Eindringen einer altersabhängigen Veränderung, der „klonalen Hämatopoese unbestimmten Potenzials“ (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential – CHIP), in Krebszellen. Bei CHIP mutieren mit zunehmendem Alter manche blutbildenden Zellen im Knochenmark und vermehren sich abnormal. Dies ist für sich genommen kein Krebs, erhöht aber das Risiko vieler chronischer Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs. Das Eindringen dieser mutierten Blutzellen in Krebsgewebe wird als „TI-CH“ bezeichnet.

Anders gesagt wandern Blutzellen, die infolge altersbedingter Mutationen entstanden sind, in Krebsgewebe ein und siedeln sich im Tumor an. Dadurch verändern sich das Tumorverhalten und seine Beziehung zum Immunsystem.

Die obige Abbildung zeigt schematisch die Rolle der altersabhängigen klonalen Hämatopoese bei der Tumorentwicklung, insbesondere von Zellen mit Mutationen in Genen wie TET2. Die blauen und rosa Zellen im unteren Teil stammen aus dem Knochenmark und stellen klonal expandierende hämatopoetische Zellen dar, die sich im Laufe der Zeit infolge von Mutationen vermehren. Manche dieser mutierten Zellen, vor allem Monozyten, wandern über den Blutkreislauf in das Tumorgewebe der Lunge ein (Migration von Monozyten mit Mutationen der klonalen Hämatopoese). Diese tumorinfiltrierenden klonalen Zellen (TI-CH) siedeln sich in der Tumormikroumgebung an, verändern das Gleichgewicht der Immunzellen, verstärken Entzündungen und tragen letztlich zur Tumorprogression bei. Dieser Prozess kann einen aggressiveren Krebsverlauf und Therapieresistenz begünstigen. Die Abbildung zeigt anschaulich, wie TI-CH zu einem entscheidenden Akteur in der Krebsbiologie wird.

Wie häufig ist TI-CH?

Neue große Untersuchungen zeigen, dass TI-CH recht häufig vorkommt:

• Wenn bei 42% der Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) CHIP vorliegt, findet sich bei fast der Hälfte davon TI-CH.

• Über alle soliden Tumoren hinweg wurde TI-CH bei 26% der Patienten mit CHIP nachgewiesen.

Diese Zahlen zeigen, dass TI-CH bei Krebspatienten keineswegs selten ist.

Klinische Bedeutung von TI-CH: Sterbe- und Rückfallrisiko

Einer der bemerkenswertesten Befunde war, dass TI-CH die Lebenszeit und das Rückfallrisiko unmittelbar beeinflusst:

• Bei Lungenkrebspatienten erhöht TI-CH das Risiko für Tod oder ein Wiederauftreten des Krebses um etwa 80%.

• Bei allen soliden Tumoren insgesamt erhöht TI-CH das Sterberisiko gegenüber Patienten mit CHIP ohne TI-CH um 17%.

Dies deutet darauf hin, dass TI-CH ein sehr bedeutsamer Marker für Krebsbehandlung und Nachsorge sein könnte.

Wie wurden CHIP und TI-CH nachgewiesen?

1. Wie wurde CHIP festgestellt?

CHIP , die klonale Hämatopoese unbestimmten Potenzials, wurde anhand von DNA aus Blut- oder normalen Gewebeproben durch gezielte Untersuchung bekannter CHIP-Gene wie TET2, DNMT3A und ASXL1 mittels gezielter Sequenzierung (Targeted Sequencing) festgestellt. Dabei galt:

• Mutationen mit einer Variantenallelfrequenz (VAF) >2% wurden als CHIP gewertet.

• Der VAF-Wert gibt den Anteil mutierter Zellen an; beispielsweise kann eine VAF von 10% bedeuten, dass eine von 10 Zellen eine Mutation trägt.

Verwendete Datenquellen:

• TRACERx-Studie (Patienten mit frühem nichtkleinzelligem Lungenkrebs, n=421)

• MSK-IMPACT-Kohorte (49.351 Patienten mit soliden Tumoren)

2. Wie wurde TI-CH definiert?

TI-CH wurde durch eine bioinformatische Analyse bestimmt, die zeigte, dass bestimmte Mutationen im Tumorgewebe nicht vom Tumor selbst, sondern von CHIP-bedingten hämatopoetischen Zellen stammen . Der Ablauf ist folgender:

• Sowohl Tumorgewebe als auch passende Blut-DNA oder DNA aus normalem Gewebe werden sequenziert.

• Wird eine im Tumor gefundene Mutation mit demselben genetischen Profil auch in der Blutprobe nachgewiesen, wird ein hämatopoetischer Ursprung angenommen.

• Findet sich diese CHIP-bedingte Mutation auch mit hoher VAF im Tumorgewebe, wird TI-CH angenommen.

Kurz gesagt: Manche Mutationen im Tumorgewebe gehören nicht zum Tumor selbst, sondern zu mutierten Blutzellen, die in die Tumormikroumgebung eingewandert sind. Dies wird als TI-CH bezeichnet.

TET2-Mutation: Der Hauptakteur bei TI-CH

TET2 war die Mutation mit der stärksten Verbindung zu TI-CH. Die TET2-Mutation fördert die Einwanderung von Immunzellen in die Tumorregion und reichert die Tumormikroumgebung mit Immunzellen an. Dadurch werden Tumorwachstum und -entwicklung beschleunigt.

In Mausexperimenten wurde deutlich beobachtet, dass Blutzellen mit TET2-Mutation das Wachstum von Tumororganoiden beschleunigten. Dies zeigt, dass TI-CH die Tumorbiologie und das Immunsystem unmittelbar prägt.

Warum ist TI-CH wichtig, und was erwartet uns künftig?

Die Entdeckung von TI-CH könnte Krebsbehandlung und Nachsorge revolutionieren. Ein besseres Verständnis könnte:

• Helfen zu erkennen, welche Patienten eine aggressivere Behandlung benötigen.

• Erklären, wie Tumoren dem Immunsystem entgehen.

• Die Entwicklung neuer zielgerichteter Behandlungen ermöglichen.

Durch eine detaillierte Untersuchung von TI-CH könnten personalisierte Krebstherapien wirksamer werden.

Fazit

Bei tumorinfiltrierender klonaler Hämatopoese (TI-CH) dringen altersbedingt mutierte Blutzellen in Krebsgewebe ein und beschleunigen die Krebsprogression. TI-CH beeinflusst insbesondere bei Lungenkrebs und anderen soliden Tumoren die Gesundheit der Patienten erheblich und ist zu einem wichtigen Forschungsschwerpunkt geworden. Künftige Studien werden die klinische Anwendung und die Rolle in der Krebsbekämpfung weiter klären.

Jede neue Erkenntnis im Kampf gegen Krebs bedeutet neue Hoffnung. Das Verständnis von TI-CH könnte ein ganz neues Kapitel der Krebsbehandlung eröffnen.