Новый участник развития рака: опухоль-инфильтрирующий клональный гемопоэз (TI-CH)

Исследования рака ежедневно приносят удивительные открытия. Одно из них — понятие «опухоль-инфильтрирующий клональный гемопоэз (Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis — TI-CH)».

Гемопоэз — процесс образования клеток крови — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов — из стволовых клеток костного мозга.

Клональный гемопоэз — ситуация, когда вследствие генетической мутации определённая линия стволовых клеток начинает аномально размножаться и преобладать.

24 апреля 2025 года в NEJM опубликована подробная статья, вызвавшая широкий отклик в научном мире и подчеркнувшая важное значение TI-CH для течения и лечения рака. Что именно представляет собой TI-CH и почему он важен?

Что такое TI-CH?

TI-CH — это проникновение в раковые клетки возрастного процесса, известного как «клональный гемопоэз с неопределённым потенциалом» (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential — CHIP). При CHIP с возрастом некоторые кроветворные клетки костного мозга приобретают мутации и аномально размножаются. Само по себе это не рак, однако оно повышает риск многих хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания и рак. Проникновение таких мутировавших клеток крови в опухолевую ткань и называют TI-CH.

Иными словами, клетки крови с мутациями, возникающими в организме с возрастом, мигрируют в опухолевые ткани и начинают присутствовать внутри опухолей. Это меняет поведение опухоли и её взаимодействие с иммунной системой.

Изображение выше схематически показывает роль возникающего с возрастом клонального гемопоэза в развитии опухоли, особенно клеток с мутациями генов, таких как TET2. Синие и розовые клетки в нижней части изображения обозначают происходящие из костного мозга и вследствие мутаций клонально размножающиеся кроветворные клетки . Некоторые из этих мутантных клеток, особенно моноциты, с кровотоком мигрируют в опухолевую ткань лёгкого (миграция моноцитов с мутациями клонального гемопоэза). Эти инфильтрирующие опухоль клональные клетки (TI-CH), находясь в опухолевом микроокружении , нарушают баланс иммунных клеток, усиливают воспаление и в итоге способствуют прогрессированию опухоли — её дальнейшему развитию. Процесс может приводить к более агрессивному течению рака и устойчивости к лечению. Изображение наглядно показывает, как TI-CH становится важным участником биологии рака.

Насколько распространён TI-CH?

Последние крупные исследования показали, что TI-CH встречается достаточно часто:

• Если CHIP имеется у 42% пациентов с раком лёгкого — немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), — то почти у половины из них обнаруживается TI-CH.

• Среди всех солидных опухолей TI-CH выявлен у 26% пациентов с CHIP.

Эти цифры показывают, что TI-CH у онкологических пациентов вовсе не редкость.

Клиническое значение TI-CH: риск смерти и рецидива

Один из наиболее примечательных результатов исследования состоит в том, что наличие TI-CH непосредственно влияет на продолжительность жизни и риск рецидива:

• При раке лёгкого наличие TI-CH повышает риск смерти или повторного появления рака примерно на 80%.

• В целом при солидных опухолях наличие TI-CH повышает риск смерти на 17% по сравнению с пациентами, у которых есть CHIP, но нет TI-CH.

Это указывает на то, что TI-CH может стать очень важным маркером в лечении и наблюдении за онкологическими пациентами.

Как выявляли CHIP и TI-CH?

1. Как определяли CHIP?

CHIP — клональный гемопоэз с неопределённым потенциалом — выявляли в ДНК образцов крови или нормальной ткани путём анализа известных связанных с CHIP генов, например TET2, DNMT3A и ASXL1, с помощью таргетного секвенирования . В этих анализах:

• Мутации с частотой вариантного аллеля (VAF) >2% расценивались как CHIP.

• VAF показывает долю мутировавших клеток: например, VAF 10% может означать, что мутацию несёт одна из каждых 10 клеток.

Использованные источники:

• Исследование TRACERx — пациенты с ранним немелкоклеточным раком лёгкого, n=421

• Когорта MSK-IMPACT — 49351 пациент с солидными опухолями

2. Как определяли TI-CH?

TI-CH выявляли биоинформатическим анализом, который показывал, что мутации, обнаруженные в опухолевой ткани, принадлежат не самой опухоли, а кроветворным клеткам, происходящим из CHIP . Процесс выглядит следующим образом:

• Секвенируют ДНК как опухолевой ткани, так и парного образца крови либо нормальной ткани.

• Если мутация из опухоли обнаруживается с таким же генетическим профилем и в образце крови, предполагают её кроветворное происхождение.

• Если эта происходящая из CHIP мутация присутствует в опухолевой ткани с высокой VAF, признают наличие TI-CH.

Иными словами: Некоторые мутации в опухолевой ткани фактически принадлежат не опухоли, а мутировавшим клеткам крови, проникшим в опухолевое микроокружение. Это и есть TI-CH.

Мутация TET2: главный участник TI-CH

В исследовании наиболее сильную связь с TI-CH показала мутация TET2. Мутация TET2 усиливает миграцию иммунных клеток в область опухоли, обогащая ими опухолевое микроокружение. Это ускоряет рост и развитие опухоли.

В опытах на мышах было отчётливо показано, что клетки крови с мутацией TET2 ускоряют рост опухолевых органоидов. Это указывает на то, что TI-CH непосредственно формирует биологию опухоли и состояние иммунной системы.

Почему TI-CH важен и что нас ждёт?

Открытие TI-CH может существенно изменить лечение рака и наблюдение за пациентами. Более глубокое понимание этого процесса:

• Может помочь определить, кому требуется более интенсивное лечение.

• Может помочь понять, как опухоли ускользают от иммунной системы.

• Может открыть путь к разработке новых таргетных методов лечения.

Подробное изучение TI-CH позволит повысить эффективность персонализированного лечения рака.

Вывод

Опухоль-инфильтрирующий клональный гемопоэз (TI-CH) — состояние, при котором появляющиеся с возрастом мутировавшие клетки крови проникают в опухолевую ткань и ускоряют прогрессирование рака. Он стал важным направлением онкологических исследований, существенно влияя на здоровье пациентов, особенно при раке лёгкого и других солидных опухолях. Будущие работы уточнят клиническое применение TI-CH и его роль в борьбе с раком.

Каждое новое знание в борьбе с раком приносит новую надежду. Понимание TI-CH может открыть совершенно новую страницу в противоопухолевом лечении.