Xərçəngin inkişafında yeni iştirakçı: şişə infiltrasiya edən klonal hematopoez (TI-CH)

Xərçəng araşdırmaları hər gün bizi təəccübləndirən yeni kəşflərlə zəngindir. Bu kəşflərdən biri “şişə infiltrasiya edən klonal hematopoez (Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis - TI-CH)” anlayışıdır.

Hematopoez sümük iliyində qan hüceyrələrinin (eritrosit, leykosit və trombositlərin) kök hüceyrələrdən inkişaf edərək yaranması prosesidir.

Klonal hematopoez isə bu prosesdə genetik mutasiya nəticəsində müəyyən kök hüceyrə xəttinin anormal çoxalaraq üstünlük təşkil etməsidir.

24 aprel 2025-ci ildə NEJM jurnalında dərc olunan geniş məqalə ilə elm aləmində böyük əks-səda doğuran TI-CH anlayışı xərçəngin gedişi və müalicəsi baxımından mühüm əhəmiyyətə malik amil kimi önə çıxıb. Bəs TI-CH dəqiq nədir və niyə vacibdir?

TI-CH nədir?

TI-CH əslində “qeyri-müəyyən potensiallı klonal hematopoez” (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential - CHIP) kimi tanınan yaşla əlaqəli vəziyyətin xərçəng hüceyrələrinə nüfuz etməsidir. CHIP yaşlandıqca sümük iliyində bəzi qan hüceyrələrinin mutasiyaya uğrayaraq anormal çoxalmasıdır. Bu vəziyyət özü xərçəng deyil, lakin ürək-damar xəstəlikləri və xərçəng kimi bir çox xroniki xəstəliyin riskini artırır. Mutasiyaya uğramış bu qan hüceyrələrinin xərçəng toxumalarına daxil olmasına “TI-CH” deyilir.

Başqa sözlə, orqanizmdə yaşla yaranan mutasiyalar nəticəsində əmələ gələn qan hüceyrələri xərçəng toxumalarına köçərək şişlərin daxilində mövcud olmağa başlayır. Bu, şişin davranışını və immun sistemi ilə əlaqəsini dəyişir.

Yuxarıdakı şəkil yaşla yaranan klonal hematopoezin (xüsusən TET2 kimi genlərdə mutasiya daşıyan hüceyrələrin) şiş inkişafındakı rolunu sxematik göstərir. Şəklin aşağı hissəsindəki mavi və çəhrayı hüceyrələr sümük iliyindən qaynaqlanan və zamanla mutasiya nəticəsində klonal çoxalan hematopoetik hüceyrələri təmsil edir. Bu mutant hüceyrələrin bəziləri, xüsusən monositlər, qan dövranı ilə ağciyərdəki şiş toxumasına köçür (klonal hematopoezlə əlaqəli mutasiyalı monositlərin miqrasiyası). Şişə daxil olan bu klonal hüceyrələr (TI-CH) şiş mikromühitində yer alaraq immun hüceyrələrinin tarazlığını pozur, iltihabı artırır və nəticədə şişin proqressiyasına (irəliləməsinə) töhfə verir. Bu proses xərçəngin daha aqressiv gedişinə və müalicəyə rezistentlik yaranmasına səbəb ola bilər. Şəkil TI-CH-nin xərçəng biologiyasında necə mühüm iştirakçıya çevrildiyini sadə və aydın göstərir.

TI-CH nə qədər yayılıb?

Son genişmiqyaslı araşdırmalar TI-CH-nin kifayət qədər yayılmış olduğunu göstərib:

• Ağciyər xərçəngi (kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi, KHDAK) xəstələrinin %42-də CHIP varsa, onların təxminən yarısında TI-CH olur.

• Bütün solid şişlərə ümumilikdə baxıldıqda CHIP olan xəstələrin %26-da TI-CH aşkar edilib.

Bu rəqəmlər TI-CH-nin xərçəng xəstələrində heç də nadir olmadığını göstərir.

TI-CH-nin klinik əhəmiyyəti: ölüm və xəstəliyin təkrarlanması riski

Araşdırmanın ən diqqətəlayiq nəticələrindən biri TI-CH-nin xəstələrin ömrünə və xəstəliyin təkrarlanma riskinə birbaşa təsir göstərdiyinin müəyyən edilməsidir:

• Ağciyər xərçəngi xəstələrində TI-CH-nin mövcudluğu ölüm və ya xərçəngin təkrarlanması riskini təxminən %80 artırır.

• Bütün solid şişlərdə ümumilikdə TI-CH-nin mövcudluğu CHIP olan, lakin TI-CH olmayan xəstələrlə müqayisədə ölüm riskini %17 artırır.

Bu nəticələr TI-CH-nin xərçəng müalicəsi və izlənməsində çox ciddi göstərici ola biləcəyini göstərir.

CHIP və TI-CH necə aşkar edilib?

1. CHIP necə müəyyən edilib?

CHIP (qeyri-müəyyən potensiallı klonal hematopoez) qan və ya normal toxuma nümunələrindən alınan DNA-da CHIP ilə əlaqəli məlum genlərdə (məsələn, TET2, DNMT3A, ASXL1) aparılmış hədəfli sekvensləmə (targeted sequencing) ilə aşkar edilib. Bu təhlillərdə:

• Variant allel tezliyi (VAF) >%2 olan mutasiyalar CHIP kimi qəbul edilib.

• VAF göstəricisi mutasiyalı hüceyrələrin nisbətini göstərir (məsələn, %10 VAF hər 10 hüceyrədən birinin mutasiya daşıdığını ifadə edə bilər).

İstifadə olunan mənbələr:

• TRACERx tədqiqatı (erkən mərhələli kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələri, n=421)

• MSK-IMPACT kohortu (49351 solid şiş xəstəsi)

2. TI-CH necə müəyyən edilib?

TI-CH şiş toxumasındakı mutasiyaların əslində şişə deyil, CHIP mənşəli hematopoetik hüceyrələrə aid olduğunu göstərən bioinformatik təhlillə müəyyən edilib. Proses belə işləyir:

• Həm şiş toxumasının, həm də uyğunlaşdırılmış qanın (və ya normal toxumanın) DNA-sı sekvenslənir.

• Şişdəki mutasiyanın eyni genetik profillə qan nümunəsində də olduğu göstərilərsə, bu mutasiyanın hematopoetik mənşəli olduğu düşünülür.

• CHIP mənşəli bu mutasiya şiş toxumasında da yüksək VAF ilə tapılırsa, TI-CH-nin mövcudluğu qəbul edilir.

Qısaca: Şiş toxumasındakı bəzi mutasiyalar əslində şişə deyil, şiş mikromühitinə daxil olan mutasiyalı qan hüceyrələrinə aiddir. Bu, TI-CH anlayışıdır.

TET2 mutasiyası: TI-CH-nin əsas iştirakçısı

Araşdırmada TI-CH ilə ən güclü əlaqə göstərən mutasiya TET2 olub. TET2 mutasiyası immun hüceyrələrinin şiş nahiyəsinə daha çox köçməsinə imkan verir və şiş mikromühitini immun hüceyrələri ilə zənginləşdirir. Bu, şişin böyüməsini və inkişafını sürətləndirir.

Siçanlarda aparılan təcrübələrdə TET2 mutasiyalı qan hüceyrələrinin şiş orqanoidlərinin böyüməsini sürətləndirdiyi aydın müşahidə olunub. Bu nəticələr TI-CH-nin şiş biologiyasını və immun sistemini birbaşa formalaşdırdığını göstərir.

TI-CH niyə vacibdir və gələcəkdə bizi nə gözləyir?

TI-CH-nin kəşfi xərçəng müalicəsində və xəstələrin izlənməsində inqilab yaratmaq potensialına malikdir. Bu vəziyyətin daha yaxşı anlaşılması:

• Hansı xəstələrin daha aqressiv müalicəyə ehtiyac duyduğunu müəyyən etməyə kömək edə bilər.

• Şişlərin immun sistemindən necə yayındığını anlamağımıza imkan yarada bilər.

• Yeni hədəfli müalicələrin hazırlanmasına yol aça bilər.

TI-CH-nin ətraflı öyrənilməsi fərdiləşdirilmiş xərçəng müalicələrini daha effektiv etməyə imkan verəcək.

Nəticə

Şişə infiltrasiya edən klonal hematopoez (TI-CH) yaşlanma ilə yaranan mutasiyalı qan hüceyrələrinin xərçəng toxumalarına daxil olaraq xərçəngin irəliləməsini sürətləndirdiyi vəziyyətdir. Xüsusən ağciyər xərçəngi və digər solid şişlərdə xəstə sağlamlığına əhəmiyyətli təsir göstərən TI-CH xərçəng araşdırmalarının mühüm diqqət mərkəzinə çevrilib. Gələcək tədqiqatlar TI-CH-nin klinik tətbiqlərini və xərçənglə mübarizədəki rolunu daha da aydınlaşdıracaq.

Xərçənglə mübarizədə hər yeni bilik yeni ümid deməkdir. TI-CH-nin anlaşılması ilə xərçəng müalicəsində tamamilə yeni səhifə açıla bilər.