بازیگری تازه در پیدایش سرطان: خون‌سازی کلونال نفوذکننده به تومور (TI-CH)

پژوهش‌های سرطان هر روز سرشار از کشف‌های تازه‌ای هستند که ما را شگفت‌زده می‌کنند. یکی از این کشف‌ها مفهوم «خون‌سازی کلونال نفوذکننده به تومور (Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis - TI-CH)» بوده است.

خون‌سازی فرایندی است که در آن سلول‌های خون شامل گلبول قرمز، گلبول سفید و پلاکت، از سلول‌های بنیادی در مغز استخوان رشد می‌کنند و تولید می‌شوند.

خون‌سازی کلونال نیز به وضعیتی گفته می‌شود که در این فرایند، در نتیجهٔ یک جهش ژنتیکی، تبار مشخصی از سلول بنیادی به‌طور غیرطبیعی تکثیر و غالب می‌شود.

در 24 آوریل 2025، با انتشار مقاله‌ای جامع در مجلهٔ NEJM ، مفهوم TI-CH که بازتاب گسترده‌ای در جهان علم داشت، از نظر سیر سرطان و درمان آن به‌عنوان موضوعی با اهمیت حیاتی مطرح شد. اما TI-CH دقیقاً چیست و چرا اهمیت دارد؟

TI-CH چیست؟

TI-CH در واقع نفوذ یک وضعیت وابسته به سن به نام «خون‌سازی کلونال با پتانسیل نامشخص» (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential - CHIP) به سلول‌های سرطانی است. CHIP به جهش‌یافتن و تکثیر غیرطبیعی برخی سلول‌های خونی در مغز استخوان با افزایش سن گفته می‌شود. این وضعیت به‌تنهایی سرطان نیست، اما خطر بسیاری از بیماری‌های مزمن مانند بیماری‌های قلبی‌عروقی و سرطان را افزایش می‌دهد. نفوذ همین سلول‌های خونی جهش‌یافته به بافت‌های سرطانی «TI-CH» نام دارد.

به بیان دیگر، سلول‌های خونی حاصل از جهش‌هایی که با افزایش سن در بدن ایجاد می‌شوند، به بافت‌های سرطانی مهاجرت می‌کنند و در داخل تومورها حضور می‌یابند. این وضعیت رفتار تومور و ارتباط آن با دستگاه ایمنی را تغییر می‌دهد.

تصویر بالا نقش خون‌سازی کلونال وابسته به سن را، به‌ویژه در سلول‌های دارای جهش ژن‌هایی مانند TET2، در پیدایش تومور به‌صورت شماتیک نشان می‌دهد. سلول‌های آبی و صورتی در بخش پایین تصویر، نشان‌دهندهٔ سلول‌های خون‌سازی هستند که به‌صورت کلونال گسترش یافته‌اند ؛ این سلول‌ها از مغز استخوان منشأ می‌گیرند و به‌تدریج بر اثر جهش گسترش می‌یابند. برخی از این سلول‌های جهش‌یافته، به‌ویژه مونوسیت‌ها، از راه گردش خون به بافت تومور در ریه مهاجرت می‌کنند (مهاجرت مونوسیت جهش‌یافتهٔ خون‌سازی کلونال). این سلول‌های کلونال نفوذکننده به تومور (TI-CH) با حضور در ریزمحیط تومور ، تعادل سلول‌های ایمنی را مختل می‌کنند، التهاب را افزایش می‌دهند و در نهایت به پیشرفت تومور کمک می‌کنند. این فرایند می‌تواند به سیر تهاجمی‌تر سرطان و ایجاد مقاومت به درمان منجر شود. تصویر به‌شکلی ساده و مؤثر نشان می‌دهد TI-CH چگونه به بازیگری مهم در زیست‌شناسی سرطان تبدیل شده است.

TI-CH چقدر شایع است؟

پژوهش‌های بزرگ اخیر نشان داده‌اند TI-CH نسبتاً شایع است:

• اگر در %42 بیماران مبتلا به سرطان ریه (سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک، KHDAK) CHIP وجود داشته باشد، تقریباً نیمی از آن‌ها TI-CH دارند.

• در مجموع تمام تومورهای جامد، TI-CH در %26 بیماران دارای CHIP شناسایی شد.

این ارقام نشان می‌دهند TI-CH در بیماران مبتلا به سرطان به‌هیچ‌وجه نادر نیست.

اهمیت بالینی TI-CH: خطر مرگ و عود بیماری

یکی از چشمگیرترین یافته‌های پژوهش این بود که وجود TI-CH مستقیماً بر طول عمر بیماران و خطر عود بیماری اثر می‌گذارد:

• در بیماران مبتلا به سرطان ریه، وجود TI-CH خطر مرگ یا بازگشت سرطان را حدود %80 افزایش می‌دهد.

• در تمام تومورهای جامد به‌طور کلی، وجود TI-CH در مقایسه با بیماران دارای CHIP اما بدون TI-CH، خطر مرگ را %17 افزایش می‌دهد.

این یافته‌ها نشان می‌دهند TI-CH می‌تواند نشانگری بسیار مهم در درمان و پیگیری سرطان باشد.

CHIP و TI-CH چگونه شناسایی شدند؟

1. CHIP چگونه شناسایی شد؟

CHIP (خون‌سازی کلونال با پتانسیل نامشخص) در DNA به‌دست‌آمده از نمونه‌های خون یا بافت طبیعی، با بررسی ژن‌های شناخته‌شدهٔ مرتبط با CHIP، مانند TET2، DNMT3A و ASXL1، و انجام توالی‌یابی هدفمند (targeted sequencing) شناسایی شد. در این تحلیل‌ها:

• جهش‌های دارای فراوانی آلل واریانت (VAF) > %2 به‌عنوان CHIP در نظر گرفته شدند.

• مقدار VAF نسبت سلول‌های جهش‌یافته را نشان می‌دهد؛ برای مثال %10 VAF ممکن است به این معنا باشد که یکی از هر 10 سلول حامل جهش است.

منابع استفاده‌شده:

• مطالعهٔ TRACERx (بیماران مبتلا به سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک در مرحلهٔ زودرس، n=421)

• کوهورت MSK-IMPACT (49351 بیمار مبتلا به تومور جامد)

2. TI-CH چگونه تعریف شد؟

TI-CH با تحلیل زیست‌اطلاعاتی مشخص شد که نشان می‌داد جهش‌های موجود در بافت تومور در واقع به خود تومور تعلق ندارند، بلکه متعلق به سلول‌های خون‌ساز منشأگرفته از CHIP هستند . این فرایند به‌شکل زیر انجام می‌شود:

• هم بافت تومور و هم DNA خون جفت‌شده یا بافت طبیعی توالی‌یابی می‌شوند.

• اگر نشان داده شود جهش موجود در تومور، هم‌زمان با همان نمایهٔ ژنتیکی در نمونهٔ خون نیز وجود دارد، تصور می‌شود این جهش منشأ خون‌ساز دارد.

• اگر این جهش منشأگرفته از CHIP در بافت تومور نیز با VAF بالا وجود داشته باشد، وجود TI-CH پذیرفته می‌شود.

به‌طور خلاصه: برخی جهش‌های بافت تومور در واقع به تومور تعلق ندارند، بلکه متعلق به سلول‌های خونی جهش‌یافته‌ای هستند که به ریزمحیط تومور نفوذ کرده‌اند. این همان تعریف TI-CH است.

جهش TET2: بازیگر اصلی TI-CH

در این پژوهش جهش TET2 قوی‌ترین ارتباط را با TI-CH نشان داد. جهش TET2 باعث مهاجرت بیشتر سلول‌های ایمنی به ناحیهٔ تومور و غنی‌شدن ریزمحیط تومور از سلول‌های ایمنی می‌شود. این وضعیت رشد و گسترش تومور را سرعت می‌بخشد.

در آزمایش‌های موش‌ها به‌وضوح دیده شد که سلول‌های خونی دارای جهش TET2 رشد ارگانوئیدهای توموری را تسریع می‌کنند. این یافته‌ها نشان می‌دهند TI-CH مستقیماً زیست‌شناسی تومور و دستگاه ایمنی را شکل می‌دهد.

چرا TI-CH مهم است و در آینده چه چیزی در انتظار ماست؟

کشف TI-CH قابلیت ایجاد تحولی اساسی در درمان سرطان و پیگیری بیمار را دارد. شناخت بهتر این وضعیت:

• ممکن است به شناسایی بیمارانی که به درمان‌های تهاجمی‌تر نیاز دارند کمک کند.

• ممکن است به ما امکان دهد بفهمیم تومورها چگونه از دستگاه ایمنی می‌گریزند.

• ممکن است راه را برای توسعهٔ روش‌های درمانی هدفمند جدید باز کند.

با بررسی دقیق TI-CH می‌توان درمان‌های شخصی‌سازی‌شدهٔ سرطان را مؤثرتر کرد.

نتیجه‌گیری

خون‌سازی کلونال نفوذکننده به تومور (TI-CH) وضعیتی است که در آن سلول‌های خونی جهش‌یافتهٔ ناشی از افزایش سن وارد بافت‌های سرطانی می‌شوند و پیشرفت سرطان را تسریع می‌کنند. TI-CH که به‌ویژه در سرطان ریه و دیگر تومورهای جامد بر سلامت بیمار اثر قابل‌توجه دارد، به کانون مهمی در پژوهش‌های سرطان تبدیل شده است. مطالعات آینده کاربردهای بالینی TI-CH و نقش آن در مبارزه با سرطان را روشن‌تر خواهند کرد.

در مبارزه با سرطان، هر آگاهی تازه به معنای امیدی تازه است. با شناخت TI-CH ممکن است صفحه‌ای کاملاً تازه در درمان سرطان گشوده شود.